梁 津

針對肺結(jié)核不同治療策略的研究進(jìn)展

梁 津

（百色市人民醫(yī)院，廣西 百色 533000）

肺結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌引起，屬于呼吸道傳染病，引發(fā)呼吸系統(tǒng)甚至全身的疾病，嚴(yán)重可危及生命。近年來因?yàn)槟退?、吸煙、社?huì)心理壓力大等因素影響，肺結(jié)核治療無法取得更進(jìn)一步的成效，因此文章從肺結(jié)核的主要危險(xiǎn)因素入手，對近年來肺結(jié)核不同的治療手段進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)肺結(jié)核的治療提供臨床依據(jù)和研究思路。

肺結(jié)核；治療策略；研究進(jìn)展

引言

肺結(jié)核是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的重大傳染病之一，而結(jié)核分枝桿菌是其主要的致病菌，在世界衛(wèi)生組織公布的2012年各國新發(fā)肺結(jié)核病的病例中，我國肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)位居世界第二位[1]，嚴(yán)重危害了我國人民群眾的身體健康，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及社會(huì)交往[2]，目前我國肺結(jié)核的防治工作目前還面臨著諸多新的問題與挑戰(zhàn)，因此，尋求適當(dāng)?shù)姆乐畏椒ā⒏纳品谓Y(jié)核患者的預(yù)后及探討肺結(jié)核新的治療措施對肺結(jié)核患者及社會(huì)均有重要的現(xiàn)實(shí)意義。近年來，隨著現(xiàn)代肺結(jié)核防治策略的推行之下，肺結(jié)核的防治工作取得極大的進(jìn)展，肺結(jié)核的發(fā)病率和死亡率均顯著下降，本文就肺結(jié)核的治療策略進(jìn)展作一綜述。

1 主要危險(xiǎn)因素

相關(guān)研究表明，吸煙、被動(dòng)吸煙及接觸煙塵等生活方式都是肺結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3]，在感染過程中，肺泡巨噬細(xì)胞是阻擋結(jié)核分枝桿菌的第一道防線，可以吞噬吸入的結(jié)核分枝桿菌。但是肺泡中的巨噬細(xì)胞數(shù)量較少，巨噬細(xì)胞必須聚集并從其他肺泡移動(dòng)到感染部位發(fā)揮作用。吸煙會(huì)增加巨噬細(xì)胞的溶酶體碎片，遲滯了巨噬細(xì)胞有效遷移到感染部位，導(dǎo)致不能在細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞之前將其清除，提高了結(jié)核患病率[4]。糖尿病、艾滋病及免疫抑制性疾病等也是結(jié)核病發(fā)病的危險(xiǎn)因素；糖尿病患者容易代謝紊亂及免疫功能低下，從而更容易感染結(jié)核菌[5]；免疫抑制性疾病和艾滋病患者的免疫功能低下[6]，容易遭到結(jié)核分枝桿菌侵入感染，尤其是艾滋病患者有靜脈吸毒、危險(xiǎn)性行為者，更容易引起疾病的廣泛傳播。近年來，多重耐藥菌的危害日益凸顯，也是肺結(jié)核產(chǎn)生重要原因[7]，多重耐藥菌在患者機(jī)體內(nèi)，造成多種抗菌藥物治療效果不佳，患者免疫力低下，機(jī)體功能抵抗力弱，容易遭到結(jié)核分枝桿菌侵入感染，一旦對抗結(jié)核藥也發(fā)生耐藥，疾病的病情就難以得到控制，病情就會(huì)遷延不治。

2 治療方法的研究進(jìn)展

2.1 營養(yǎng)康復(fù)

早在人類社會(huì)認(rèn)識(shí)結(jié)核病之后，結(jié)核病的高發(fā)病率與死亡率就引起廣泛關(guān)注，但由于缺乏針對性的藥物等治療手段，故針對結(jié)核病的治療只能轉(zhuǎn)向非藥物治療方面。當(dāng)時(shí)結(jié)核病患者營養(yǎng)不良在許多國家都很常見，同時(shí)營養(yǎng)不良是感染結(jié)核病和死亡的重要危險(xiǎn)因素[8]。營養(yǎng)不良在結(jié)核病患者中非常普遍，并且與吸收不良有關(guān)，后者可能導(dǎo)致較低的藥物暴露，這可能導(dǎo)致治療失敗，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致獲得性耐藥。在正常情況下，大多數(shù)免疫細(xì)胞使用基于葡萄糖的機(jī)制來產(chǎn)生能量。因此，患者的營養(yǎng)狀況也是影響免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。營養(yǎng)不良應(yīng)根據(jù)全球營養(yǎng)不良領(lǐng)導(dǎo)力倡議標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，并且診斷應(yīng)得出個(gè)性化的治療計(jì)劃，包括足夠的蛋白質(zhì)，最好能夠結(jié)合適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。

其后發(fā)現(xiàn)食品補(bǔ)充劑可改善結(jié)核病患者的體重和生活質(zhì)量，并加速化學(xué)藥物治療的有益治療效果[9]。將營養(yǎng)干預(yù)納入結(jié)核病控制計(jì)劃的需求正在增加，對結(jié)核病患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)行詳細(xì)評估，有助于預(yù)防或改變結(jié)核病的許多并發(fā)癥。在結(jié)核病幸存者中，慢性后遺癥很常見，這可能導(dǎo)致肺功能進(jìn)一步下降。對于需要肺部康復(fù)的肺功能受損患者而言，治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行其他評估試驗(yàn)。因?yàn)樽罱难芯勘砻鳎慰祻?fù)對結(jié)核病患者具有良好的效果[10]。Singh等[11]讓肺結(jié)核慢性肺損傷患者接受了為期3周的全面肺康復(fù)計(jì)劃，其中有專門的護(hù)士培訓(xùn)（吸入技術(shù)和/或有氧治療規(guī)定）。在呼吸治療師的監(jiān)督下，通過騎行測力計(jì)進(jìn)行有氧訓(xùn)練。發(fā)現(xiàn)這些肺結(jié)核慢性肺損傷患者的呼吸不適癥狀及肺功能都明顯改善。

以上研究都證實(shí)了營養(yǎng)狀態(tài)的改善及肺康復(fù)的訓(xùn)練對于肺結(jié)核患者的治愈及肺功能的改善具有重大作用，在現(xiàn)今治療手段多元化的時(shí)代依舊應(yīng)該使用并改進(jìn)。

2.2 手術(shù)療法

對肺結(jié)核的手術(shù)干預(yù)在19世紀(jì)就已實(shí)行，通過人工氣胸促進(jìn)了肺的塌陷，從而實(shí)現(xiàn)了短期的局部改善，但隨后卻存在危及生命的并發(fā)癥包括肺炎后膿胸、出血、呼吸衰竭和縱隔移位的情況出現(xiàn)。美國醫(yī)生約翰·本杰明·墨菲在1889年指出肺結(jié)核可以像關(guān)節(jié)結(jié)核一樣治療，提出胸腔成形術(shù)，由此人們逐漸轉(zhuǎn)向根治性手術(shù)以切除肺部患病部位。隨著外科手術(shù)和麻醉技術(shù)的多方面改善，以及胸外科術(shù)后并發(fā)癥的顯著降低[12]，手術(shù)治療肺結(jié)核病的應(yīng)用大大提高。對于肺結(jié)核的手術(shù)干預(yù)主要適應(yīng)癥包括肺結(jié)核、纖維空洞性或海綿狀肺結(jié)核和大咯血，其中肺切除術(shù)是最常見的外科手術(shù)：肺段、肺葉或雙肺葉和聯(lián)合切除術(shù)。大多數(shù)接受手術(shù)的患者被認(rèn)為治療成功[13]。自1990年代廣泛應(yīng)用視頻輔助胸腔鏡手術(shù)技術(shù)和自2004年以來廣泛應(yīng)用機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)技術(shù)，機(jī)器人輔助肺葉切除術(shù)在標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)與肺結(jié)核中證明了療效和安全性[14]。Marfina等[15]對57例連續(xù)接受胸腔手術(shù)的多重耐藥或廣泛耐藥的雙側(cè)空洞型肺結(jié)核患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)胸外科手術(shù)可以顯著改善患者的預(yù)后，甚至可以治愈很大一部分雙側(cè)空洞多重耐藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者。Han等[16]對比經(jīng)支氣管肺結(jié)核空洞堵塞術(shù)聯(lián)合藥物治療和單純藥物治療的空洞型肺結(jié)核患者，發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)觀察組間腔閉合病例數(shù)、痰標(biāo)本陰性數(shù)量及比例、復(fù)發(fā)率上均更佳。針對肺結(jié)核的手術(shù)治療，相關(guān)技術(shù)愈加安全和高效，也為藥物治療不佳的嚴(yán)重肺結(jié)核病損患者提供了更好的治療方式。

2.3 化學(xué)療法

真正讓肺結(jié)核的治療進(jìn)入全新時(shí)代的是化學(xué)藥物的發(fā)明和臨床應(yīng)用。鏈霉素是用于治療結(jié)核病的第一種抗生素，于1944年發(fā)現(xiàn)，在鏈霉素治療之前，結(jié)核病的治療選擇僅限于在結(jié)核病療養(yǎng)院進(jìn)行康復(fù)治療和一系列手術(shù)。但早期的藥物治療不是萬能藥，如鏈霉素具有毒性副作用，長期治療中結(jié)核菌感染容易產(chǎn)生抗生素耐藥性，因此單一療法長期無效[17]。其后隨著利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，目前這五種藥物通常被用于肺結(jié)核的一線治療[18]。利福平對所有結(jié)核病人群均具有殺菌作用。異煙肼對細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)生物具有殺菌作用。吡嗪酰胺對細(xì)胞內(nèi)生物具有殺菌作用，并且在酸性pH下效果良好。鏈霉素對細(xì)胞外生物具有殺菌作用。乙胺丁醇缺乏殺菌活性，抑制生長繁殖期的結(jié)核分枝桿菌，通常被用于一線治療，直到確保藥物對其他藥物的敏感性為止。對于從未接受過結(jié)核病治療的新診斷患者，標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月（26周）“短期療程”方案是首選治療方法，建議將直接觀察療法作為治療的標(biāo)準(zhǔn)。此方案包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或鏈霉素的初始（強(qiáng)化階段）2個(gè)月（8周）療程。強(qiáng)化治療階段應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行乙胺丁醇或鏈霉素治療，直到已知對異煙肼和利福平易感為止。乙胺丁醇是耐受性良好的口服劑，通常是優(yōu)選的。在初始階段之后，異煙肼和利福平繼續(xù)進(jìn)行另外4個(gè)月（18周），此階段稱為連續(xù)階段。

其中利福平的推出預(yù)示著結(jié)核病短程化療時(shí)代的到來。目前肺結(jié)核一線藥物的耐藥問題越來越突出，因此，新藥研發(fā)、優(yōu)化和改進(jìn)原有化療方案對于提高肺結(jié)核病的治愈率和生存率尤為重要。目前有已批準(zhǔn)上市的新藥如貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺外，還有多種新化合物正處于不同的臨床試驗(yàn)階段[19]。從臨床已有藥物出發(fā)，鏈霉素以外的氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物治療肺結(jié)核已有相關(guān)使用，但目前的研究其臨床療效尚不足以在不延長治療的情況下替代一線藥物。過去治療肺結(jié)核的化學(xué)藥物問世大幅提高肺結(jié)核治愈率，縮短肺結(jié)核治療周期，降低肺結(jié)核治療費(fèi)用及改善肺結(jié)核病損的的作用。如今耐藥及多重耐藥的出現(xiàn)，為解決耐藥的研究上，采用研制新藥或舊藥物新用的方式，不斷推動(dòng)化學(xué)藥物治療的進(jìn)展。

2.4 不住院治療

在20世紀(jì)中期，隨著肺結(jié)核化學(xué)治療藥物的不斷涌現(xiàn)及改進(jìn)及安全、規(guī)范性得到確認(rèn)后，世界衛(wèi)生組織展開一項(xiàng)隨機(jī)對照合作，發(fā)現(xiàn)對于一般的肺結(jié)核患者而言，在基于足量、足療程的口服化學(xué)藥物治療的前提下，不住院肺結(jié)核患者也能取得良好的治愈率[20]。隨即全世界開啟了不住院時(shí)代，對減輕個(gè)人、家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)作用巨大。但不住院易帶來治療依從性、治療不及時(shí)、不規(guī)范的問題，同時(shí)也無法及時(shí)監(jiān)測，給患者及社會(huì)帶來危害。因此醫(yī)護(hù)人員需在早期注重宣傳防治及醫(yī)患溝通，通過社會(huì)的宣傳、患者的教育、家庭的引導(dǎo)及宣教，來建立完善的追蹤機(jī)制，提高患者對該疾病的認(rèn)識(shí)和治療依從性[21]。

2.5 直接督導(dǎo)短程化療策略

WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)化一線抗結(jié)核藥物方案是由異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素和吡嗪酰胺組成的單一6個(gè)月或8個(gè)月治療方案。WHO于1995年在全世界范圍內(nèi)推廣直接督導(dǎo)短程化療策略，除了藥物治療，宣教及治療過程中的督導(dǎo)尤為重要，實(shí)施全面健康教育以提高家庭接觸者參與結(jié)核病早期發(fā)現(xiàn)的能力。Artawan等[22]使用健康信念模型輔以感知恥辱和社會(huì)支持，以確定影響參與的因素。在提供健康教育后2個(gè)月內(nèi)，使用結(jié)核病登記冊測量參與度，并與衛(wèi)生保健官員進(jìn)行交叉檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的及早檢出率和治療有效率明顯提高。Hu等[23]觀察健康教育結(jié)合飲食指導(dǎo)對肺結(jié)核患者營養(yǎng)指標(biāo)、免疫水平及生活質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者健康教育結(jié)合飲食指導(dǎo)可以加深患者對疾病的認(rèn)識(shí)和營養(yǎng)知識(shí)，提高治療依從性，改善營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)免疫功能，加快痰菌轉(zhuǎn)化，提高治療效果。

2.6 塌陷療法

塌陷療法是手術(shù)治療肺結(jié)核病變的方式之一，其特有的治療方式和療效對于空洞性肺結(jié)核意義重大。

從19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌到20世紀(jì)50年代化學(xué)治療藥物的不斷發(fā)現(xiàn)，人類社會(huì)對于肺結(jié)核的治療取得了重大進(jìn)展，手術(shù)治療肺結(jié)核的應(yīng)用也開始出現(xiàn)，如早期使用的膈神經(jīng)麻痹術(shù)、人工氣胸、人工氣腹及胸廓成形術(shù)等治療手段。由于技術(shù)手段、適應(yīng)證及術(shù)后并發(fā)癥等一系列原因，大量曾接受過塌陷療法的患者，后來出現(xiàn)了與治療相關(guān)的并發(fā)癥，如化膿性膿胸、胸膜鈣化伴支氣管胸膜瘺、胸膜鈣化伴不可解決的氣胸、異物遷移并形成皮下腫物、胸膜外血腫等。因此萎陷療法一度發(fā)展不足，從20世紀(jì)末開始，隨著麻醉技術(shù)、手術(shù)器械及技術(shù)等取得長足進(jìn)展，萎陷療法重新煥發(fā)新機(jī)[24]。Krasnov等[25]用支氣管內(nèi)瓣膜的安裝加快耐多藥結(jié)核病患者的細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)化和腔體閉合，在破壞性肺結(jié)核中實(shí)現(xiàn)所需的肺組織選擇性塌陷，特別是在耐藥性和/或HIV合并感染的情況下，導(dǎo)致細(xì)菌轉(zhuǎn)化、腔閉合和成功治愈。而Corbetta等[26]也應(yīng)用支氣管內(nèi)單向瓣膜來治療空洞性肺結(jié)核，以作為藥物治療的輔助手段來誘導(dǎo)肺葉容積減少。用于肺結(jié)核后遺癥的胸膜外熒光球放置的經(jīng)典塌陷療法與長期并發(fā)癥有關(guān)，例如異物遷移。Bertin等[27]創(chuàng)造了一種新的肺結(jié)核空洞塌陷療法，它可以避免這種并發(fā)癥，使用經(jīng)皮組織擴(kuò)張器，減少殘留腔的物理和生理后遺癥，并減少長期并發(fā)癥，如遷移。

2.7 治療性疫苗

目前卡介苗疫苗是唯一獲得許可的結(jié)核病疫苗，但其保護(hù)作用并未擴(kuò)展到控制成人，同時(shí)卡介苗的保護(hù)效力隨著接種時(shí)間的延長而降低，對成人已經(jīng)幾乎無保護(hù)作用，因此研發(fā)出更有效的新型結(jié)核病疫苗成為防治結(jié)核病重要的環(huán)節(jié)[28]。

結(jié)核病疫苗根據(jù)其組成成分或免疫策略進(jìn)行分類，分為MTB減毒活疫苗、重組卡介苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗及分枝桿菌滅活疫苗等類型[29]。一般將分枝桿菌滅活疫苗作為治療型疫苗，包括：母牛分枝桿菌疫苗，針對不同類型結(jié)核病化學(xué)藥物治療的輔助，有較好的免疫治療效果；MIP疫苗：MIP疫苗對結(jié)核病患者免疫治療的臨床試驗(yàn)，提示了MIP疫苗與常規(guī)化療聯(lián)用可提高結(jié)核病患者治愈率。而Saqib等[30]首次證明了MIP作為卡介苗疫苗的加強(qiáng)劑的潛在應(yīng)用，以有效預(yù)防結(jié)核病。這可能是有效控制結(jié)核病的非常具有成本效益的策略。復(fù)發(fā)的結(jié)核病患者，臨床在治療效果不佳，印度完成了MIP疫苗用于復(fù)治結(jié)核病免疫治療的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示MIP疫苗組的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率顯著高于安慰劑組，提示MIP疫苗對結(jié)核分枝桿菌有清除作用[31]。

除了上述已用于臨床的新型治療性結(jié)核病疫苗外，大量的新型治療性疫苗也在試驗(yàn)中。由結(jié)核分枝桿菌蛋白庫多種蛋白融合而成的疫苗，被命名為GI-19007，以結(jié)核病豚鼠為模型，發(fā)現(xiàn)與接種重組卡介苗的豚鼠相比，用GI-19007疫苗進(jìn)行治療性疫苗接種不僅提高了存活率，還顯著限制了結(jié)核菌在肺部內(nèi)外的傳播，盡管這種保護(hù)作用在結(jié)核菌感染后約400天逐漸消失，因此GI-19007疫苗有可能用于改善肺部損傷以及受感染個(gè)體的化療方案[32]。

耐多藥結(jié)核分枝桿菌是世界上的一個(gè)大問題。一種新型結(jié)核病治療疫苗由表達(dá)分枝桿菌熱休克蛋白65和IL-12的DNA疫苗，由日本血凝病毒包膜遞送。將結(jié)核分枝桿菌、耐多藥結(jié)核菌或極耐藥結(jié)核菌靜脈注射到小鼠中，并用此疫苗治療3次。發(fā)現(xiàn)感染結(jié)核病的老鼠的體重增加了，且提高了紅細(xì)胞沉降率和增強(qiáng)了免疫反應(yīng)[33]。該疫苗在鼠模型中對耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病提供了顯著的保護(hù)功效和強(qiáng)大的治療功效。此外，該疫苗延長感染結(jié)核病的猴子的存活時(shí)間，并增強(qiáng)免疫反應(yīng)的治療功效[34]。

3 結(jié)束語

綜上所述，經(jīng)過醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，肺結(jié)核預(yù)防和治療的手段非常豐富，但完成消除肺結(jié)核的目標(biāo)還有一段距離，同時(shí)我國雖然在肺結(jié)核防治方面取得了很大成就，但仍然屬于結(jié)核病的大國，嚴(yán)重危害人民群眾的健康和生活，因此肺結(jié)核的防治仍至關(guān)重要，需要國家、社會(huì)和人民群眾的共同努力。

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Research Progress on Different Treatment Strategies for Pulmonary Tuberculosis

Pulmonary tuberculosis is caused by mycobacterium tuberculosis, which is a respiratory infectious disease, which causes diseases of the respiratory system and even the whole body. It can be serious and life-threatening. In recent years, due to factors such as drug resistance, smoking, and high social and psychological pressure, tuberculosis treatment has not achieved further results. Therefore, this paper reviews the different treatment methods of pulmonary tuberculosis in recent years from the main risk factors of pulmonary tuberculosis, in order to provide clinical basis and research ideas for the subsequent treatment of pulmonary tuberculosis.

pulmonary tuberculosis; treatment strategy; research progress

R52

A

1008-1151(2022)04-0090-04

2022-01-19

廣西壯族自治區(qū)百色市科學(xué)技術(shù)局2020年科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃《尿激酶聯(lián)合地塞米松胸腔給藥治療結(jié)核性包裹性胸腔積液的臨床研究》（百科20202810）。

梁津（1978－），女，百色市人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槲麽t(yī)治療結(jié)核性胸腔積液的防治研究。