中醫(yī)藥治療血管性癡呆的研究進展

王 瑞 方 興 張興棠　

中醫(yī)藥治療血管性癡呆的研究進展

王 瑞1方 興2張興棠1

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

近年來，隨著世界人口老齡化進程的加快，血管性癡呆的發(fā)病率及死亡率也在逐年上升。中醫(yī)藥在治療血管性癡呆方面有一定的優(yōu)勢，具有安全性高、副作用小的特點，文章基于中醫(yī)藥的特點，從中藥單藥、中藥湯劑、中成藥、針灸治療等方面改善VD患者的認知功能進行闡述，以期對今后中醫(yī)藥治療血管性癡呆提供借鑒和參考。

血管性癡呆；中醫(yī)藥；治療優(yōu)勢

引言

隨著世界人口老齡化的進展，癡呆癥已成為主要的公共衛(wèi)生問題[1]。血管性癡呆是由于腦血管病變所引發(fā)的腦功能認知區(qū)域發(fā)生低灌注，從而導致認知功能障礙，以認知功能障礙及相關腦血管的神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[2]。流行病學調(diào)查顯示，預計到2040年，全球發(fā)展中國家將有8100萬癡呆患者，其中血管性癡呆患者約占總?cè)丝诘?0%[3]。而我國血管性癡呆患病率是西方發(fā)達國家的兩倍之多[4]，是目前唯一可以防治的癡呆，如及早發(fā)現(xiàn)和診治可以緩解并得到治愈。近年來越來越多的學者運用中醫(yī)藥治療血管性癡呆，中藥具有多組分、多靶點、多渠道的特點，治療效果和優(yōu)勢也日益凸顯，現(xiàn)就有關中醫(yī)藥在治療血管性癡呆的研究進展方面作如下綜述。

1　血管性癡呆的西醫(yī)病因病機

血管性癡呆是影響老年人癡呆癥的最常見原因之一，具有多變的表現(xiàn)和不可預測的疾病進展的特點。其主要危險因素包括心臟病發(fā)作、中風、動脈粥樣硬化、高血壓、高膽固醇血癥、2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、吸煙和心臟問題[5]。而細胞凋亡、炎癥和自噬是血管性癡呆的主要致病因素[6]。

細胞凋亡：血管性癡呆主要由特定腦區(qū)的氧氣供應枯竭，引起軸突損傷、神經(jīng)細胞凋亡和神經(jīng)變性。位于受損平滑肌細胞附近的小動脈和毛細血管內(nèi)壁的致病性嗜釤顆粒物質(zhì)，導致血管壁功能障礙，減少觸發(fā)皮質(zhì)下缺血性出血過程的皮膚微循環(huán)和腦血流動力學儲備的基礎灌注，錐體神經(jīng)元的死亡與活化的caspase-3表達增加為特征的神經(jīng)元凋亡有很強的相關性。導致大腦皮層III-IV層明顯的皮質(zhì)下突起，皮質(zhì)下纖維的近端白質(zhì)損傷和軸突變性。程序性的細胞死亡和不可修復的DNA片段化引起神經(jīng)細胞凋亡和血管損傷。血管損傷也與皮質(zhì)細胞凋亡有關，過量的內(nèi)皮細胞和誘導型一氧化氮合酶增加了腦損傷，其凋亡導致血腦屏障基質(zhì)的解體，加劇了血管的發(fā)病過程。導致腦白質(zhì)受損，最終記憶力喪失和癡呆。

炎癥：血管改變影響先天免疫，隨后激活白細胞和抗原提呈細胞。持續(xù)的炎癥狀態(tài)會加劇組織損傷，改變?nèi)硌装Y過程。高血壓、高血糖、高脂血癥等血管危險因素可導致血管炎，引起炎癥反應和血管循環(huán)障礙。這些病理特征可導致神經(jīng)元損傷以及血管形狀和組織的改變，血管改變促進活性氧生成和釋放不需要的蛋白質(zhì)，破壞細胞外基質(zhì)，誘導血管壁重塑，擾亂緊密連接蛋白的功能，導致血腦屏障和白質(zhì)破裂。血管損傷與血清促炎細胞因子和C反應蛋白水平之間也有重要聯(lián)系。白細胞介素-1促進白細胞和炎癥細胞與微血管的粘附，促進粒細胞異常地跨內(nèi)皮細胞遷移，分泌蛋白酶和神經(jīng)毒物，導致神經(jīng)元損傷和死亡。白細胞介素-6主要激活急性期蛋白，刺激血管動態(tài)平衡失調(diào)。

自噬：缺氧、缺血、興奮性腦刺激、腦低灌注和腦出血可引起血管性癡呆。這些病理狀態(tài)通常由相互連接的快速激活的神經(jīng)元自噬和AKT/cAMP反應元件結(jié)合蛋白通路調(diào)節(jié)，這兩種信號機制共同作用，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)反應，并在神經(jīng)元中發(fā)揮促進生存的作用。自噬性神經(jīng)元細胞死亡是細胞質(zhì)基質(zhì)和細胞結(jié)構(gòu)喪失的關鍵原因。血管性癡呆通常是由大腦淀粉樣血管病引起，涉及大腦中異常蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和凝塊的沉積，調(diào)節(jié)自噬降解可以防止這些非典型的血管堆積，并維持正常的血管生物學。自噬過程的失調(diào)促進了大腦動脈淀粉樣斑塊的形成，降低了異常蛋白聚集體的清除和血管崩潰。阻斷自噬過程不僅可以降低自噬水平和神經(jīng)元損傷，還可以減輕血管疾病的認知功能障礙。

2　血管性癡呆的中醫(yī)病因病機

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學中沒有明確的“血管性癡呆”之稱，而是根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸類于“白癡”“愚癡”“呆病”“癡呆”的范疇。《左傳》提到的“不慧，蓋世所謂白癡”是該病的最早描述，而“癡呆”這一病癥首見于張景岳《景岳全書·雜證謨》。歷代醫(yī)家多認為該病與虛、痰、瘀有關，主要病機為腎精虧虛、痰瘀互結(jié)。腎乃先天之本，主骨生髓，腦髓需要腎精濡養(yǎng)化生，腎精虧虛，濡養(yǎng)不利，腦減髓消，復加痰濁瘀血等毒邪內(nèi)生，虛、痰、瘀互結(jié)于上，損傷腦絡而元神失聰。

3　血管性癡呆的中醫(yī)藥治療

3.1　中藥單藥

3.1.1丹參酮IIA

丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要有效活性成分，具有較強的抗氧化作用。氧化應激損傷是血管性癡呆的主要發(fā)病機制之一，孔德燕等[7]指出TSA能抑制血管性癡呆大鼠體內(nèi)NOS活性、降低NO含量，增強血管性癡呆大鼠腦組織ChAT和AChE活性，保護膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。通過動物試驗將不同劑量的丹參酮ⅡA注入血管性癡呆大鼠模型，結(jié)果顯示30 mg/kg的丹參酮ⅡA對血管性癡呆大鼠的空間學習記憶功能有較好的保護作用[8]。

3.1.2黃芩苷

黃芩苷是中藥黃芩的提取物，具有抗炎、清除氧自由基、神經(jīng)保護的藥理功能。黃芩苷可通過抑制全腦缺血/再灌注后腦組織COX-2蛋白的表達，促進腦內(nèi)源性NPCs的增殖，改善認知[9]。也可降低大腦一氧化氮（NOS）的活性，減輕自由基對腦組織的損傷[10]。蘇潔等[11]指出黃芩苷可抵抗缺氧調(diào)節(jié)SK-N-SH細胞p53、Cyclin A和Cdc25a蛋白表達變化，誘導SK-N-SH細胞S期阻滯，調(diào)控細胞周期，抑制腦缺氧誘導的神經(jīng)細胞凋亡，保護腦神經(jīng)。

3.1.3芍藥苷

芍藥苷提取自中藥芍藥，具有減輕腦缺血再灌注損傷的藥理活性。芍藥苷能夠激活SIRT1/NF-κB信號通路，顯著降低HIBD新生大鼠腦組織的氧化應激損傷[12]。也可通過激活大麻素受體2（CB2R），上調(diào)CB2R的表達，拮抗腦缺血后小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞毒性M1反應，增強保護性M2反應，激活PI3K/Akt信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少認知障礙，增加腦血流量，抑制神經(jīng)元凋亡[13]。

3.1.4淫羊藿苷

淫羊藿苷從中藥淫羊藿中提取而來，研究指出其可降低大鼠海馬淀粉樣前體蛋白（APP）、β-分泌酶1（BACE1）的表達，增加胰島素降解酶（IDE）、去整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域10（ADAM10）的表達，抑制Smad2/3磷酸化抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）信號轉(zhuǎn)導，有效改善永久性結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈（BCCAO）所致的認知障礙和海馬形態(tài)改變[14]。王冉冉等[15]通過研究進一步證明，長期ICA治療能改善APP/PS1小鼠的認知功能、減少腦內(nèi)Aβ沉積、抑制膠質(zhì)細胞激活及減輕神經(jīng)炎癥反應。

3.2　中成藥

3.2.1銀杏葉片

銀杏葉片具有改善腦細胞代謝的作用。盧軍鋒[16]以60例血管性癡呆患者為研究對象，隨機分為觀察組與對照組各30例，對照組采用常規(guī)治療，觀察組加用銀杏葉片治療。結(jié)果顯示，治療后觀察組的VEGF、NO水平MoCA評分、MMSE、ADL高于對照組，ET-1低于對照組，差異有統(tǒng)計意義。樊飛燕等[17]通過meta分析也得出銀杏葉片單獨使用能改善認知功能和提高有效率，聯(lián)合其他改善認知藥物具有協(xié)同增效作用，且無明顯不良反應。

3.2.2天智顆粒

天智顆粒源自天麻鉤藤飲，具有平肝潛陽、補益肝腎、益智安神的功效。黎秀平等[18]對血管性癡呆模型大鼠給予天智顆粒，發(fā)現(xiàn)其可以抑制大鼠星形膠質(zhì)細胞的增殖,促進神經(jīng)前體細胞的增殖，良好發(fā)揮改善大鼠的學習記憶能力的作用。林偉龍[19]用天智顆粒聯(lián)合西藥治療組（治療組）507例，西醫(yī)常規(guī)治療組（對照組）485例，Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對照組。

3.2.3通心絡膠囊

通心絡膠囊可益氣活血，通絡止痛。現(xiàn)代藥理研究表明，通心絡膠囊具有保護內(nèi)皮細胞、抗氧化應激的作用，通過抗自由基、抑制鈣超載、降低一氧化氮（NO）毒性，來促進腦缺血后血管內(nèi)皮生長因子表達，從而保護腦組織[20]。陳陽昊等[21]指出單用通心絡膠囊組能夠有效改善患者總體精神狀態(tài)，提高日常生活能力，加快智力恢復。

3.2.4養(yǎng)血清腦顆粒

養(yǎng)血清腦顆粒由四物湯化裁而成，具有改善微循環(huán)障礙，保護缺血腦細胞，改善代謝、增強氧自由基的清除能力[22]。許玉紅[23]對90例血管性癡呆患者，對照組（45例）予艾地苯醌片，治療組（45例）在對照組的基礎上加用養(yǎng)血清腦顆粒，結(jié)果提示治療組總有效率（93.33%）顯著高于對照組的總有效率（77.78%），有效改善患者認知功能。

3.3　傳統(tǒng)中藥湯劑

3.3.1補陽還五湯

補陽還五湯出自王清任《醫(yī)林改錯》，具有補氣、活血、通絡之功。大量實驗研究表明，益氣活血中藥能提高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量、抑制興奮性氨基酸的過量產(chǎn)生、促進能量代謝和抑制腦細胞凋亡，減輕血管性癡呆大鼠缺血再灌注損傷所致的海馬CA1區(qū)腦神經(jīng)元磨損、線粒體腫脹、嵴溶解和空泡化[24]。盧華[25]對120例血管性癡呆患者用補陽還五湯聯(lián)合西藥治療, 就臨床效果與同期收治的同病種采用常規(guī)西藥治療的對照組100例患者進行比較，觀察組總有效率79.2%（95/120），對照組42.0%（42/100），組間比較差異有統(tǒng)計學意義。王潔[26]采用補陽還五湯治療血管性癡呆60例，療效顯著。

3.3.2 地黃飲子

地黃飲子出自劉完素《黃帝素問宣明論方》，具有滋腎陰、補腎陽、開竅化痰之功。研究表明，地黃飲子可逆轉(zhuǎn)缺血性腦損傷后細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的表達下降、抑制缺血腦損傷后突觸丟失或促進突觸再生，從而預防缺血性腦損傷后的學習記憶障礙[24]。也可通過上調(diào)海馬組織中PI3K，Akt的表達，減少Caspase-3的表達，抑制細胞凋亡，從而發(fā)揮保護血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元的作用[27]。張相鵬等[28]把72例血管癡呆患者隨機分為治耳針聯(lián)合中藥地黃飲子加減組（治療組）和奧拉西坦膠囊（對照組）。兩組患者治療后臨床療效比較，治療組明顯優(yōu)于對照組。

3.3.3 黃連解毒湯

黃連解毒湯首見于葛洪《肘后備急方》, 具有清熱燥濕、瀉火解毒之功。高炎等[29]認為黃連解毒湯具有調(diào)節(jié)脂代謝、糖代謝及血壓、抑制炎癥反應、抗氧化應激、保護神經(jīng)元細胞的作用。Sohn等[30]對雄性SD大鼠雙側(cè)頸總動脈閉塞（BCCAO）大鼠模型每日口服黃連解毒湯30天，結(jié)果表明黃連解毒湯可減弱BCCAO誘導的小膠質(zhì)細胞活化，降低p38絲裂原活化蛋白激酶和c-jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，改善膽堿能功能障礙和抑制神經(jīng)炎性反應，逆轉(zhuǎn)BCCAO大鼠海馬膽堿能功能障礙和神經(jīng)元損傷，改善BCCAO所致的記憶和認知功能障礙。

3.3.4 當歸芍藥散

歸芍藥散為古代經(jīng)典方劑，用于治療婦科疾病。隨著對當歸芍藥散的深入研究，發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散對中樞神經(jīng)有很好的保護作用，能有效改善認知。劉憲等[31]通過動物試驗研究得出DSS可上調(diào)VD模型大鼠海馬組織中PI3K、AKT、p-AKT蛋白的表達，下調(diào)海馬組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和NF-κB的含量，有效降低炎癥反應，減少腦損傷，阻滯細胞自噬。當歸芍藥散能調(diào)節(jié)腦海馬神經(jīng)肽CGRP、ET-1和SS含量，從而改善血管性癡呆小鼠學習與記憶能力[32]。楊金榮[33]對62例血管性癡呆患者，隨機分為加味當歸芍藥散組（31例）和西藥組（31例），結(jié)果顯示加味當歸芍藥散組患者的臨床療效明顯優(yōu)于西藥組患者，差異顯著。

3.4　針刺治療

目前臨床上采用針灸治療血管性癡呆，取得了明顯療效。針灸可抑制細胞凋亡，促進神經(jīng)細胞再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，營養(yǎng)神經(jīng)、促進血管再生，減輕炎性反應，抗氧化、減輕氧化應激損傷等方式促進學習記憶行為的恢復[34]。靳小瑩等[35]采用頭針（頂中線，頂旁1、2線，額中線，額旁1、2線，顳前線，顳后線）聯(lián)合磁圓梅針法，有效改善了患者的認知功能，提高了患者的日常生活能力。熊金花等[36]將80例VD患者隨機分為對照組和治療組，對照組采用傳統(tǒng)頭皮針治療，治療組予嶺南飛針療法之頭皮針治療（陽明區(qū)、厥陰區(qū)、少陽區(qū)及太陽區(qū)）。對照組總有效率為85.0%（34/40），治療組為95.0%（38/40）。飛針之頭皮針組對血管性癡呆的改善程度均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)頭皮針組。井歡等[37]選取眼穴肝區(qū)、腎區(qū)、上焦區(qū)、下焦區(qū)，直刺治療腦缺血Wister大鼠，可降低腦缺血模型大鼠血中 TNF-α含量，減輕炎癥反應，進而起到腦保護的作用。李一心等[38]將144例腦梗死后血管性癡呆患者，分對照組（72例）服用通痹益腦湯治療，研究組（72例）采用針灸聯(lián)合通痹益腦湯治療。研究組治療后日常生活能力評分、癡呆狀態(tài)評分均高于對照組；語言能力、回憶能力、定向力、注意力和計算能力、記憶力評分均高于對照組，表明針藥結(jié)合能有效改善血管性癡呆患者日常生活能力和智力程度。

4 結(jié)束語

血管性癡呆是一種老年群體常見疾病，對患者及其家屬的日常生活有非常大的影響。迄今為止，還沒有公認的臨床推薦用藥及治療方案。雖然有些藥物，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等發(fā)現(xiàn)在某些測量中有用，但效應量相對較小，并且觀察到研究之間存在顯著的異質(zhì)性。而中藥藥源廣泛、使用安全、經(jīng)濟實惠，針灸等非藥物治療也獨具優(yōu)勢，且療效可觀。但也存在用藥缺乏統(tǒng)一標準、中醫(yī)臨床研究樣本量小、可靠性驗證、對遠期療效臨床觀察研究少等不足。隨著科學的發(fā)展，中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學的結(jié)合，將使中醫(yī)治療血管性癡呆的研究得到進一步提升，將會逐漸形成規(guī)范化的綜合診治方案，提高患者的生活質(zhì)量，幫助更多血管性癡呆患者。

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Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Vascular Dementia

In recent years, with the acceleration of the aging process of the world population, the incidence rate and mortality of vascular dementia are increasing year by year. Traditional Chinese medicine has certain advantages in the treatment of vascular dementia, with the characteristics of high safety and small side effects. Based on the characteristics of traditional Chinese medicine, this paper expounds how to improve the cognitive function of VD patients from the aspects of traditional Chinese medicine single medicine, traditional Chinese medicine decoction, Chinese patent medicine and acupuncture treatment, in order to provide reference for the treatment of vascular dementia by traditional Chinese medicine in the future.

vascular dementia; traditional Chinese medicine; treatment advan tage

R24; R743

A

1008-1151(2022)01-0085-04

2021-11-15

王瑞（1995－），女，新疆吐魯番人，廣西中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生，研究方向為腦血管疾病與神經(jīng)變性疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治。

方興（1977－），男，廣西南寧人，廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，研究方向為腦血管疾病與神經(jīng)變性疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治。