肌少癥與認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

張靜雅，鄭一葦，王青，周帥，王瓊，沈國(guó)棟，張燕

1.安徽醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，合肥 230032；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學(xué)科;3.安徽省老年醫(yī)學(xué)研究所

認(rèn)知障礙和肌少癥都是老年人群的常見(jiàn)病和多發(fā)病，兩者的患病率均隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的不斷加深，這2種疾病將帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)，已成為國(guó)際共同關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的證據(jù)提示，肌少癥與認(rèn)知障礙有共同的危險(xiǎn)因素和相關(guān)聯(lián)的機(jī)制，因而表現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性。探明認(rèn)知障礙和肌少癥的相關(guān)性對(duì)于制定兩者共同的防治策略，從而提升社會(huì)干預(yù)措施的效率，具有十分重要的意義。

1 肌少癥與認(rèn)知障礙的流行狀況

1.1 肌少癥的流行狀況 肌少癥多發(fā)于老年人，常表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量、力量或功能的漸進(jìn)性或廣泛性喪失[1-2]，顯著升高老年人跌倒、死亡等多種健康風(fēng)險(xiǎn)[3]。肌少癥的診療尚無(wú)全球性的共識(shí)。2021年，我國(guó)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家編制《中國(guó)老年人肌少癥診療專(zhuān)家共識(shí)》，將肌少癥定義為“一種增齡相關(guān)的肌肉量減少，肌肉力量下降，和/或軀體功能減退的老年綜合征”，并提出了適合我國(guó)國(guó)情的診療規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)，為推進(jìn)我國(guó)老年人肌少癥的規(guī)范診治提供了有力的技術(shù)支撐[4]。

世界各國(guó)報(bào)道的60歲以上老年人的肌少癥患病率在9.9%～40.4%[5]，差異較大的原因主要是采用診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究人群以及研究設(shè)計(jì)的不同[6]。全球60歲以上老年人肌少癥的總體患病率約為10%[7]，且在不同的地區(qū)之間差異較大，總體來(lái)看，中低收入國(guó)家的患病率高于高收入國(guó)家[8-9]。我國(guó)關(guān)于肌少癥的研究起步較晚，最新的Meta分析結(jié)果顯示在我國(guó)60歲以上老年人中，男性和女性肌少癥患病率分別為18%和16.4%[10]。肌少癥的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，Xu等[11]對(duì)北京城區(qū)某社區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示，80～84歲年齡組的患病率為15.1%，而85～89歲、90～94歲年齡組的患病率分別上升到26.4%、42.7%，而95歲以上年齡組患病率高達(dá)63.6%。

1.2 認(rèn)知障礙的流行狀況 認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶力的喪失和行為改變[12],可分為輕度認(rèn)知障礙(MCI)和癡呆。MCI僅表現(xiàn)為認(rèn)知功能的輕度受損，然而在未來(lái)數(shù)年內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(癡呆癥的主要亞型)的風(fēng)險(xiǎn)較高，據(jù)估計(jì)每年有10%～15%的MCI患者進(jìn)展為阿爾茨海默病[13]。

目前全球60歲以上老年人癡呆癥的患病率為6.9%，到2030年癡呆癥將會(huì)成為人類(lèi)的主要死因[14-15]。MCI的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，在60～64歲年齡組為6.7%，65～69歲年齡組為8.4%，70～74歲年齡組為10.1%，75～79歲年齡組為14.8%，而在80～84歲人群中則高達(dá)25.2%，65歲以上的MCI患者中有14.9%在2年內(nèi)進(jìn)展為癡呆癥[16]。認(rèn)知障礙在中國(guó)患病率也較高，數(shù)據(jù)顯示我國(guó)2015年和2018年60歲以上人群MCI和癡呆的患病率分別為15.5%和6%[17]，預(yù)計(jì)到2030年，將有1 650萬(wàn)60歲或以上的人患有癡呆癥[18]。

2 肌少癥與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

2.1 肌少癥與認(rèn)知障礙的共病 肌少癥與認(rèn)知障礙都是老年綜合征的表現(xiàn)[19]，不論研究人群以及對(duì)于肌少癥和認(rèn)知障礙的判定標(biāo)準(zhǔn)如何，兩者均呈現(xiàn)出較為穩(wěn)定的相關(guān)性[20]。在一些中低收入國(guó)家中，65歲以上患有肌少癥和重度肌少癥的個(gè)體患MCI的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常個(gè)體的1.6倍和1.78倍[8]。也有一些小樣本的前瞻性研究報(bào)道肌少癥患者的認(rèn)知功能下降速度更快，發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高[21-22]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也開(kāi)展了一些研究，如王雨婷等[23]對(duì)成都市60歲以上915例老年人進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)肌少癥患者組同時(shí)患有認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.6倍，白安穎等[2]報(bào)道北京社區(qū)80歲以上MCI患者患有肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)是認(rèn)知正常者的1.5倍?，F(xiàn)有證據(jù)多來(lái)自于橫斷面研究，將來(lái)仍需更多較大樣本的縱向研究以進(jìn)一步明確肌少癥與認(rèn)知障礙的相關(guān)性[24]。

2.2 肌少癥診斷要素與認(rèn)知障礙的關(guān)系 步態(tài)速度和握力是肌少癥的核心診斷要素，有研究指出慢步態(tài)速度與握力低下對(duì)社區(qū)老年人短期和長(zhǎng)期的認(rèn)知功能下降均有一定的預(yù)測(cè)作用[25-26]。一項(xiàng)對(duì)6 435名韓國(guó)中老年人隨訪6年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，低握力組與握力正常組相比，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加36%[27]。因?yàn)樵S多研究提示握力低下與認(rèn)知障礙存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)，有學(xué)者提議將握力測(cè)量作為臨床和流行病學(xué)研究中篩查認(rèn)知障礙的有效手段[28]。

此外，有學(xué)者對(duì)肌肉功能和認(rèn)知障礙的關(guān)系展開(kāi)研究，一些前瞻性研究結(jié)果提示，肌肉質(zhì)量的下降和認(rèn)知障礙的相關(guān)性不顯著[29-30]。巴西的一項(xiàng)納入5 038名55歲以上成人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肌肉力量低的個(gè)體在所有認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)均較差[31]。因此，有學(xué)者指出，相對(duì)于肌肉質(zhì)量，肌肉力量和身體功能對(duì)認(rèn)知障礙的影響更加明顯[20]。

3 肌少癥與認(rèn)知障礙相關(guān)的可能機(jī)制

3.1 兩者具有共同的危險(xiǎn)因素 年齡是肌少癥與認(rèn)知障礙共同的危險(xiǎn)因素[32-33]。除此以外，營(yíng)養(yǎng)不良、久坐的生活方式、合成代謝激素的缺乏和持續(xù)的炎癥反應(yīng)[34]、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、慢性炎癥和激素水平的變化[35]、心血管疾病、糖尿病和肥胖[36]等都是肌少癥和認(rèn)知障礙共同的危險(xiǎn)因素。也有學(xué)者認(rèn)為，肌肉功能是兩者關(guān)聯(lián)的主要驅(qū)動(dòng)因素[37]，肌肉功能下降與認(rèn)知領(lǐng)域的執(zhí)行能力、視覺(jué)空間能力與精神活動(dòng)能力減退密切相關(guān)[38]，也可能影響運(yùn)動(dòng)功能、骨骼健康和神經(jīng)肌肉功能[1,39]，因此肌肉功能也被納入肌少癥和認(rèn)知障礙共同的危險(xiǎn)因素。

3.2 肌少癥是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 有研究表明，肌少癥可能降低骨骼肌干細(xì)胞的再生能力，抑制肌細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而肌細(xì)胞因子可改善大腦認(rèn)知功能，故肌細(xì)胞因子的缺乏可能對(duì)大腦的功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而引發(fā)認(rèn)知障礙[40]。另外，肌少癥患者體內(nèi)促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平的升高可能和認(rèn)知功能的下降有關(guān)[41]。也有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者血清睪酮水平較低[42]，有可能誘發(fā)認(rèn)知障礙[20]。

3.3 認(rèn)知障礙是肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 認(rèn)知障礙繼發(fā)的行為改變可能誘發(fā)肌少癥。認(rèn)知障礙的患者可能有飲食習(xí)慣的改變，這可能造成營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致老年人肌肉萎縮[43]；另外，認(rèn)知障礙患者的身體活動(dòng)往往顯著減少[44]，也可能會(huì)加速肌肉的流失和肌肉力量的下降[22]，從而導(dǎo)致肌少癥。其次，與認(rèn)知障礙相關(guān)的氧化應(yīng)激可能會(huì)破壞蛋白質(zhì)合成和分解之間的平衡，造成線(xiàn)粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘發(fā)肌少癥的發(fā)生[45-46]。此外，在患有認(rèn)知障礙的個(gè)體中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)水平和活性的異常以及大腦供氧不足也會(huì)降低肌肉活動(dòng)，從而導(dǎo)致肌少癥[47]。

4 肌少癥與認(rèn)知障礙的共同預(yù)防策略

老年人群中肌少癥和認(rèn)知障礙的患病率較高，治療所需費(fèi)用較高而又難以治愈，不但對(duì)患者的生活質(zhì)量帶來(lái)巨大影響，也給患者家庭以及全社會(huì)帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)。肌少癥和認(rèn)知障礙高度相關(guān)，既有許多共同的危險(xiǎn)因素和相關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制，也可能互為因果關(guān)系，關(guān)系雙向而復(fù)雜。目前對(duì)于兩者的治療尚缺乏有效手段，因此進(jìn)行早期篩查和及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。鑒于兩者的高度相關(guān)性，如能針對(duì)共同的危險(xiǎn)因素開(kāi)展有效干預(yù)，則可能起到事半功倍的效果。根據(jù)生命歷程理論，肌少癥和認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展往往開(kāi)始于生命早期[48]，因此對(duì)于兩者的預(yù)防策略也應(yīng)在全生命周期視角下制訂與開(kāi)展。

4.1 開(kāi)展健康教育 預(yù)防肌少癥和認(rèn)知障礙的首要任務(wù)是加強(qiáng)健康教育，提高全社會(huì)對(duì)肌少癥和認(rèn)知障礙的認(rèn)識(shí)，特別是幫助老年人樹(shù)立健康意識(shí)、形成良好的生活方式，減少危險(xiǎn)因素的暴露，以降低兩者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，我國(guó)近年先后發(fā)布了《阿爾茨海默病預(yù)防與干預(yù)核心信息》和《預(yù)防老年人肌少癥核心信息中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021)》，將認(rèn)知障礙和肌少癥的預(yù)防干預(yù)措施具體化和規(guī)范化，以預(yù)防關(guān)口前移促進(jìn)主動(dòng)健康。

4.2 全生命周期的生活方式干預(yù) 肌少癥與認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素可能發(fā)生在生命周期的各個(gè)階段，因此全生命周期視角下的生活方式干預(yù)十分關(guān)鍵。在生命早期，應(yīng)注重基礎(chǔ)教育的普及，加強(qiáng)改善營(yíng)養(yǎng)的社會(huì)性措施，提升全民健康素養(yǎng)。成年時(shí)期要養(yǎng)成良好的生活方式，如進(jìn)行體重管理、戒煙戒酒、健康飲食、規(guī)律體育鍛煉，保持心理健康等，預(yù)防老年期肌少癥與認(rèn)知障礙的發(fā)生。在老年時(shí)期，則主要是通過(guò)合理營(yíng)養(yǎng)、適度運(yùn)動(dòng)及慢性病管理來(lái)延緩或避免肌少癥與認(rèn)知障礙的發(fā)病。值得一提的是，體育鍛煉是預(yù)防肌肉力量下降和認(rèn)知功能減退的重要方式，在任何年齡時(shí)期都應(yīng)保持身體活躍。

4.3 早期篩查 肌少癥和認(rèn)知障礙的共同特征之一是在現(xiàn)階段醫(yī)療水平下尚難徹底治愈，一旦出現(xiàn)明顯臨床癥狀則多預(yù)示著病程不可逆，然而，如果可以通過(guò)一定的手段識(shí)別疾病的早期階段并及時(shí)采取藥物或生活方式干預(yù)，將能有效減少未來(lái)的不良結(jié)局。近年來(lái)，學(xué)界提出了“可能肌少癥”的概念，旨在運(yùn)用較為簡(jiǎn)便、易于在社區(qū)推廣應(yīng)用的篩查方法[握力和(或)5次起座試驗(yàn)]識(shí)別潛在的肌少癥[49]，以便開(kāi)展早期干預(yù)。此外，還應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)于肌少癥的認(rèn)識(shí)，當(dāng)老年人出現(xiàn)步態(tài)緩慢、四肢纖細(xì)、小腿圍過(guò)低(男性低于34 cm，女性低于33 cm)等體征，應(yīng)及時(shí)建議患者接受肌少癥的專(zhuān)業(yè)評(píng)估。MCI被認(rèn)為是認(rèn)知障礙預(yù)防的“機(jī)會(huì)之窗”[50]，數(shù)據(jù)表明有近四分之一的MCI患者在有效的早期干預(yù)下可恢復(fù)正常的認(rèn)知水平[20,51]，提示早期認(rèn)知篩查與干預(yù)的重要意義。目前國(guó)內(nèi)外已開(kāi)發(fā)出一些預(yù)測(cè)效果較好的MCI篩查工具(如Lifestyle for Brain Health 和Australian National University Alzheimer′s Disease Risk Index)，我國(guó)學(xué)者Wang等[52]也基于中國(guó)老年人群開(kāi)發(fā)出對(duì)MCI預(yù)測(cè)效果較好的篩查工具。

5 總結(jié)與展望

肌少癥與認(rèn)知障礙是全球共同的公共衛(wèi)生威脅，兩者有共同的危險(xiǎn)因素和相關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制，也可能互為因果，表現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性。然而目前兩者相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制尚不明確，且關(guān)于兩者的流行病學(xué)研究多為橫斷面設(shè)計(jì)，有一定的局限性，未來(lái)大樣本、前瞻性研究有助于進(jìn)一步闡明兩者的相關(guān)性。此外，不斷加深的人口老齡化進(jìn)程和期望壽命的延長(zhǎng)，可能會(huì)進(jìn)一步加重肌少癥和認(rèn)知障礙對(duì)人類(lèi)社會(huì)帶來(lái)的挑戰(zhàn)。我國(guó)應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展肌少癥和認(rèn)知障礙的早期預(yù)防研究，并基于中國(guó)特定的社會(huì)文化背景研發(fā)早期篩查肌少癥和認(rèn)知障礙的工具，探索科學(xué)有效的聯(lián)合預(yù)防干預(yù)策略，以預(yù)防關(guān)口前移促進(jìn)主動(dòng)健康，降低未來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)。