肌少癥與骨質疏松的相關性研究進展

劉靜，段景宜，高海英

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學科，大連 116023

隨著全球老齡化問題的日益突顯，肌少癥、骨質疏松以及其他與增齡相關的疾病逐漸成為老年醫(yī)學領域的研究熱點。肌少癥、骨質疏松之間緊密關聯(lián)。老年人群中肌肉、骨骼疾病常同時出現(xiàn)、相互影響，其危害及影響力明顯增加個人與社會經(jīng)濟負擔。老年人肌少癥和骨質疏松癥可引起跌倒、骨折、活動障礙等事件發(fā)生率升高，增加了致殘和失能的風險[1]。由于肌少癥與骨質疏松癥發(fā)生發(fā)展有共同的發(fā)病機制，肌少癥與骨質疏松癥相關性研究已成為國內外研究的熱點[2-3]。Binkley等[4]在2009年提出肌少-骨疏松癥概念，用于骨密度(BMD)減低同時具有肌肉數(shù)量和(或)肌肉質量降低患者的診斷。骨肌減少癥(osteosarcopenia)被提議作為一個新的術語用來定義老年人BMD下降同時伴有肌少癥[5]。有學者提出，將肌少癥和骨質疏松癥命名為活動障礙綜合征，并將其作為同一類疾病進行治療[6]。

1 肌少癥

肌少癥(Sarcopenia)最早于1989年由美國教授Irwin Rosenberg提出[7]，將年齡增長與相關的肌量減少相結合。之后，肌少癥的定義不斷演變，有2個標志性里程碑。第一個里程碑是2010年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)發(fā)表肌少癥共識，將肌肉功能引入肌少癥定義中，把肌少癥定義為與增齡有關的進行性全身肌量減少及肌肉強度下降或生理功能減退[8]。第二個里程碑是2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)將肌少癥正式納入國際疾病分類代碼(ICD)[9],對該疾病的研究具有重要的臨床意義。國際肌少癥工作組、中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會先后發(fā)布肌少癥專家共識[10]。

2018年，EWGSOP總結了近10年來最新研究成果，對原有共識進行補充，發(fā)表了新的肌少癥共識，修正了肌少癥的診斷標準，提高對肌少癥的診斷及風險認識，目的在于通過早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，從而早治療、延緩疾病發(fā)展[11]。

肌少癥在老年人群中較為普遍，流行病學調查表明，人體肌肉在40歲達到穩(wěn)態(tài)，然后會以每年1%～2%的速度減少，人體總的肌肉量從40歲到80歲，下降約30.5%[12]。肌少癥的病理生理過程比較復雜，肌肉結構改變、內環(huán)境激素失衡和外部影響(如能量攝入不足)等因素均可造成肌少癥的發(fā)生發(fā)展[13-14]。除了與年齡相關外，體重不足、女性及合并其他慢病的人群更有可能出現(xiàn)肌少癥，并產生不良后果[15]。四肢骨骼肌的迅速減少，成為預測全因死亡率的獨立危險因素[16]。

2 骨質疏松癥

根據(jù)1994年WHO定義，骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[17]。骨質疏松癥可分為原發(fā)性骨質疏松、繼發(fā)性骨質疏松以及特發(fā)性骨質疏松。原發(fā)的骨質疏松癥可以分為絕經(jīng)后骨質疏松(Ⅰ型)和老年骨質疏松(Ⅱ型)，繼發(fā)的骨質疏松癥也稱為Ⅲ型骨質疏松癥，由內分泌代謝系統(tǒng)疾病、結締組織疾病、藥物、腎臟、消化系統(tǒng)疾病等引起[18]。

肌肉骨骼系統(tǒng)(MSK)，包括骨骼、軟骨組織、骨骼肌、肌腱、韌帶、椎間盤和其他，是身體的結構框架，能夠進行運動。骨骼、肌肉與肌腱共同構成關節(jié)，骨骼和肌肉通過肌腱相連接，骨骼肌為骨骼提供營養(yǎng)，為骨骼的運動提供動力。除了提供身體支持外，MSK組織還具有內分泌功能，并與其他組織溝通，從而影響生物體內穩(wěn)態(tài)和整體生理健康[19]。

3 骨肌減少綜合征、肌少-骨質疏松癥

肌肉和骨骼作為運動系統(tǒng)的兩大重要組成部分，共同接受機體多因素的調節(jié)。在生長發(fā)育過程中，肌肉與骨量密切相關，肌肉生長快于骨骼，在成長期肌肉生長會促進骨量積累。老年人肌肉量和骨量呈正相關。相反，某些疾病狀態(tài)會同時影響肌肉和骨骼。糖尿病患者肌少癥和骨質疏松風險同時增加；結締組織疾病以及炎癥性腸病患者，同時患肌少癥和骨質疏松癥的患者比例增多。骨骼是一種高度動態(tài)的結構，在一生中形狀和組成都會發(fā)生變化。骨骼肌纖維具有很高的重塑性及可塑性[20]。由此可見，骨、軟骨和骨骼肌細胞內環(huán)境穩(wěn)定受到嚴密調控，組織結構和質量的維持也受到嚴格控制。衰老以功能逐漸衰退為特征，是許多慢性肌肉骨骼疾病的最大危險因素，骨質疏松癥和肌少癥作為常見的肌肉骨骼并發(fā)癥具有共同的遺傳、內分泌風險因素，并且在機械和代謝方面也密切相關。

4 肌少癥與骨質疏松癥共同發(fā)病機制

肌少癥與骨質疏松之間相互影響的機制比較復雜，包括營養(yǎng)失衡、力學負荷以及復雜精密的內分泌激素水平調控的生物學機制[21-22]。肌肉功能下降會導致骨骼負荷減少，從而最終導致骨質流失。然而，骨量減低并不能完全解釋肌少癥的發(fā)生，肌少癥也不能解釋骨質疏松癥的全部情況[23]。研究[24]表明，盡管許多患者肌少癥和骨質疏松癥并存，但骨骼與肌肉的相互作用卻超出了機械作用。

4.1 營養(yǎng)失衡 隨著年齡的增長，老年人生理代謝功能下降，對蛋白質、鈣劑、維生素D、維生素C等營養(yǎng)物質的攝入不足及吸收能力減弱。當血鈣降低時，機體為維持正常的血鈣濃度，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素分泌增多，破骨細胞活躍，由此引發(fā)骨質吸收、破壞增多。蛋白質參與機體各個臟器的組成，其中肌肉組織中約20%為蛋白質，當機體長期缺乏蛋白質時，肌細胞逐漸萎縮，導致骨骼肌數(shù)量和質量的下降。長時間蛋白質攝入不足，從而導致合成骨基質的蛋白質不足，引起新生骨落后。維生素C是合成骨基質羥脯氨酸必備營養(yǎng)元素，在維持骨基質的正常生長和維持骨細胞產生足量的堿性磷酸酶方面不可缺少[25]。腸道菌群作為腸道營養(yǎng)吸收的媒介，也通過多種途徑參與骨骼肌代謝，影響骨骼、肌肉功能[26]。

4.2 力學影響 肌肉與骨組織之間存在機械力作用，肌肉越發(fā)達骨骼越強壯，骨密度值也越高。肌肉和骨骼之間的機械相互作用可用“機械阻力”理論描述，該理論認為肌肉對骨骼施加機械力，當這些力超過設定的閾值，骨轉換的平衡將從骨吸收轉向骨形成[27]。這是由于肌肉質量增加導致骨膜和膠原纖維拉伸，從而刺激骨骼生長[28]。隨著年齡增長，肌肉結構發(fā)生變化，肌纖維變細，肌束變短，肌腱連接松弛，肌肉收縮力也隨之減小。肌肉組織中主要存在兩種肌纖維：Ⅰ型肌纖維屬于慢收縮型纖維，抗疲勞能力較Ⅱ型纖維更強；Ⅱ型肌纖維屬于快收縮型纖維，抗氧化及快收縮時產生糖酵解能力更強。Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維在正常的肌肉組織中均勻分布。隨著年齡的增長，兩種肌纖維的數(shù)量和體積均會降低，導致肌肉收縮能力的降低[29]。有研究[30]表明，肌少癥的發(fā)生可能與Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維的全身失活以及Ⅱ型纖維萎縮有關?；脊琴|疏松癥的老年人也常常伴隨Ⅱ型肌纖維萎縮。當肌肉數(shù)量及質量下降，且伴隨著骨質疏松，會引起機體的平衡能力下降，增加跌倒和骨折的風險。隨著年齡的增長，破骨細胞增長大于成骨細胞，導致骨內膜吸收，骨質流失，骨皮質變薄，骨骼承受壓力的能力降低。骨骼肌作為骨骼的相鄰組織，骨骼強度的降低也伴隨著肌肉力學特性的改變?！皺C械靜態(tài)平衡論”也描述骨骼與肌肉之間的相互關系。有研究表明，暴露在失重環(huán)境中，即使沒有肌肉負荷，也會引起強烈的骨質流失[31]。

4.3 內分泌激素 與骨骼及肌肉組織代謝相關的激素主要有雌激素、雄激素及睪酮。雌激素是抗氧化劑、肌纖維膜穩(wěn)定劑，可以維持骨骼肌的收縮性，防止肌肉損傷。雌激素對骨代謝也有著至關重要的作用，在骨質疏松癥的發(fā)病機制中起著重要作用。卵巢切除導致小鼠T細胞過早衰老，雌激素治療逆轉了這種現(xiàn)象。一項針對接受雄激素剝奪治療的前列腺癌患者的研究表明，剝奪雄激素治療后，肌肉的質量降低，對于低睪酮水平的老年男性，補充足量的睪酮時，睪酮可激活肌衛(wèi)星細胞，促進肌細胞的增殖[32]。胰島素抵抗、胰島素生長因子(IGF-1)水平的降低同樣也會影響骨骼和肌肉的代謝。一些代謝通路也已經(jīng)證實了會影響骨骼及肌肉組織，在Wnt/β-catenin信號通路中，細胞表面的低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6受體與Wnt配體相結合后，細胞表面的低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6的羥基末端磷酸化，阻遏β-聯(lián)蛋白(β-catenin)的降解，大量的β-聯(lián)蛋白在細胞核和細胞質內聚集，激活成骨細胞相關基因的表達，調節(jié)成骨細胞的活性。胚胎期骨骼肌的發(fā)育受周圍組織信號的調控，Wnt1/3a/4/ 6/7a/11的表達對骨骼肌生成的誘導、啟動和進展至關重要；肌衛(wèi)星細胞是骨骼肌細胞生長和再生必需的，位于肌纖維的基板下，Wnt 受體卷曲蛋白7(frizzled，F(xiàn)zd7)在部分肌衛(wèi)星細胞中高表達，誘發(fā)Wnt7a/Fzd7 通路，加快肌細胞的生長及再生。由此可見，Wnt信號可以調節(jié)肌肉的生成及再生[33]。也有研究[34-35]表明，GH/IGF-1/PI3K/Akt信號通路同樣也參與了肌肉與骨骼的合成代謝。

4.4 肌細胞因子 細胞衰老在肌少癥和骨質疏松的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用。骨骼肌和骨骼作為相鄰的兩個組織，可通過自分泌、旁分泌對自身及彼此的代謝產生影響。肌細胞因子是由肌肉纖維表達和釋放的可溶性分子，調節(jié)局部和遠處細胞和器官的生物和病理活動。McPherron等(1997年)發(fā)現(xiàn)了第一種肌細胞因子，即肌生長抑制素，它在發(fā)育和成熟的肌肉中表達，并對肌肉質量產生負調節(jié)。Steensberg等(2000年)報道，收縮的肌肉將白細胞介素(IL)-6釋放到血液中，并認識到肌肉可以作為內分泌器官發(fā)揮作用。收縮肌肉分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可以改善記憶和學習能力，運動誘導的虹膜素可促進產熱和增加骨量[36]。此外，骨因子作為骨細胞衍生因子的代表，影響著局部及全身的代謝。骨髓微環(huán)境復雜，由多種細胞組成，參與骨代謝的細胞包括骨髓間充質干細胞(BMSC)、成骨細胞、骨細胞、破骨細胞及其前體細胞。研究最廣泛的成骨細胞因子來自成骨細胞、骨細胞和破骨細胞。例如，來自成骨細胞的核因子-κB配體(RANKL)和骨保護素(OPG)受體激活劑，來自骨細胞的硬化蛋白(SOST)、成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)以及來自破骨細胞的核因子-κB受體激活劑(RANK)等。2007年，骨骼被確認為內分泌器官(Lee等)，肌肉運動之后產生鳶尾素，鳶尾素通過旁分泌的方式調節(jié)骨骼，使骨量增加，其通過促進肌肉收縮調節(jié)成骨細胞和破骨細胞的數(shù)量，使其向著成骨的方向發(fā)展。同時，衰老對骨骼肌及骨骼產生巨大影響，這與衰老產生的炎癥因子有關[37]。機體衰老的過程伴隨著慢性炎癥，“炎癥”描述了骨骼和肌肉質量可能通過一種機制聯(lián)系在一起。研究表明，慢性升高的炎癥細胞因子與肌少癥的發(fā)生有關，可能是通過泛素-蛋白酶途徑[38-39]的激活和促炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-a、IL-1和IL-6]的增加來促進骨吸收[40-41]。還有研究表明，骨質疏松和肌少癥與TNF的增加有關[42]。內分泌激素也會通過細胞因子產生對骨密度以及肌肉質量的影響[43]。

4.5 遺傳因素 遺傳因素也和兩者的發(fā)病機制有關，肌少癥的研究表明，肌肉表型和肌少癥風險是可遺傳的，遺傳因素對達到峰值骨量非常重要。肌少癥的遺傳結構和分子機制仍不清楚[44]，GWAS研究提示過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1a、心肌細胞增強因子2C、甲基轉移酶樣蛋白21C、a輔肌動蛋白3、肌肉生長抑制素和甘氨酸-N-?；D移酶等編碼基因與肌少癥和骨質疏松的發(fā)病相關。Urano等[30]進行全基因組關聯(lián)分析顯示myostatin、α-actinin3、PGC-1α、MEF-2C、GLYAT和METTL21C等編碼基因與肌少-骨質疏松癥密切相關。維生素D受體多態(tài)性已被證明與肌少癥和骨質疏松癥有關。

4.6 危險因素 肌少癥和骨質疏松癥的發(fā)生與年齡關系密切，年齡越大發(fā)病率越高。肌肉數(shù)量在各個年齡段是變化的，青年時期隨年齡增長而增加，保持到中年不變，然后隨著年齡的增長而減少。40歲左右，肌肉的質量和數(shù)量開始以緩慢的速度減少，在70歲左右，肌肉的質量減少30%～50%。研究報道，超過50歲，腿部肌肉以每年1%～2%的速度減少，肌力以每年1.5%～5%的速度減少。骨質疏松性骨折的患病率在60～69 歲、70～74歲的人群中較高。女性隨著年齡的增長，卵巢功能逐漸衰減，引起雌激素水平的降低，特別是絕經(jīng)后，骨量降低，骨質疏松患病率增高。規(guī)律運動者與缺乏運動者相比，缺乏運動者更容易患骨質疏松和肌少癥，運動在調節(jié)骨密度方面效果顯著，這與運動增加了肌肉骨骼的機械負荷應力有關，運動增強肌細胞分化、提高骨骼肌性能，有助減輕肌萎縮[45]。肌少癥的發(fā)生可能與攝入較低的 25-羥維生素D有關[46]。蛋白質參與機體各個臟器的組成，其中肌肉組織中約20%為蛋白質，當機體長期缺乏蛋白質時，肌細胞逐漸萎縮，導致骨骼肌數(shù)量和質量的下降[47]。飲酒與肌肉質量有關，一項對法國608名社區(qū)老年男性的研究表明，肌肉質量低與大量飲酒(>210 g/周)有關[48]。長期臥床、久坐、光照時間不足、吸煙、熬夜等不健康的生活方式，同時其他慢性疾病介導的炎癥通路激活導致內分泌紊亂、激素失衡，某些藥物服用史，遺傳等均可加快骨質疏松與肌少癥的進展[49]。骨量肌量減少性肥胖綜合征(OSO)近年來備受關注，骨質疏松癥、肌少癥與肥胖也密切相關，即骨骼和肌肉質量減少同時脂肪質量增加，對于老年人群，OSO對健康的危害更為突出[50]。

5 干預與治療

5.1 營養(yǎng)與藥物 蛋白質、鈣劑、維生素D等相應營養(yǎng)元素的補充有助于預防及治療肌少癥及骨質疏松癥。2019年《老年人肌少癥口服營養(yǎng)補充中國專家共識(2019)》[51]指出，口服補充氨基酸或蛋白質有助于預防及治療老年肌少癥，老年人代謝效率下降，較之年輕人，需要額外補充蛋白質，以促進肌肉蛋白質的合成，推薦最低攝入量是55 mg·kg-1·d-1。必需氨基酸較非必需氨基酸作用更為突出。有研究表明，必需氨基酸、乳清蛋白都能刺激肌肉蛋白質的合成，但是攝入必需氨基酸后，合成效應更大[52]。蛋白質使骨膠原蛋白合成增加，充足的蛋白質有助于骨骼穩(wěn)定，降低骨質疏松后骨折的風險[53]。歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會推薦[54]:健康老人每日蛋白質攝入量為1.0～1.2 g/kg；急慢性病老年患者每日攝入1.2～1.5 g/kg;其中優(yōu)質蛋白質比例最好占一半。將蛋白質均衡分配到一日三餐比集中在晚餐更能獲得最大的肌肉蛋白質合成率。

維生素D的作用是調節(jié)機體鈣、磷代謝，對于骨骼及肌肉的代謝都很重要[55]。肌纖維上存在維生素D受體，通過補充維生素D，和維生素D受體相結合，參與調節(jié)肌細胞的增殖和分化[56]。根據(jù)《肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運動干預中國專家共識》推薦，肌少癥患者維生素D的補充劑量為15～20 μg/d(600～800 U/d)。因此，我們建議老年肌少癥和骨質疏松患者可選擇維生素D含量較高的營養(yǎng)制劑，當口服營養(yǎng)補充不能滿足患者維生素D的需求時，需額外增加維生素D補充劑[57]。相比之下，Bischoff-Ferrari及其同事進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者單獨服用鈣補充劑的個體發(fā)生髖部骨折的風險可能會增加[58]。此外，Bolland等[59]進行的一項薈萃分析表明，鈣與維生素D補充相結合可降低所有骨折的風險，但不降低前臂或髖部骨折的風險。因此，需要聯(lián)合使用鈣補充劑以及維生素D補充劑，以緩解骨骼及肌肉質量和功能下降[60]。建議成人每日鈣劑攝入量800 mg,絕經(jīng)后婦女和老年人群建議1 000 mg；維生素D:成人每日推薦200 U,老年人建議400～800 U。

5.2 運動 骨肌減少綜合征患者，建議進行多元化的身體活動，光照、溫度適宜的戶外運動較室內更為推薦，運動方式包括有氧運動、平衡訓練、阻抗和力量訓練以及柔韌性訓練，需要注意的是，無論是哪種方式的運動，都應該適度、量力而行[61]。隨著年齡的增長，身體組織的組成會隨著身體脂肪的總體增加和肌肉質量的減少而變化。脂肪組織過剩，肌肉減少、骨量減低的骨量肌量減少性肥胖綜合征，已被證明與功能受損和殘疾增加有關[62-63]。運動可以減少脂肪組織過度沉積，減少肥胖對骨肌減少癥的影響。

5.3 靶向治療 目前骨質疏松癥的藥物治療比較完善，目前用于肌少癥治療的大多數(shù)藥物都集中在單獨作用于骨骼或肌肉，包括雙膦酸鹽、地舒單抗和特立帕肽治療。由于骨質疏松癥和肌少癥緊密相關，目前正在開發(fā)一些新的治療方法來同時進行靶向治療。例如，選擇性雄激素受體調節(jié)劑，如安達林，對肌肉和骨骼有合成代謝作用[64]。另一個潛在的治療靶點是鳶尾素，這是一種類似激素的肌動素，由皮膚及肌肉細胞運動時大量產生，鳶尾素釋放入血后，作用于白色脂肪細胞，誘導褐變反應，隨后產熱[65]。肌動蛋白抑制劑已被證明能明顯改善糖尿病小鼠骨質增生。目前正在探索的其他潛在治療靶點，包括抗硬化抗體、組織蛋白酶K抑制劑和促生長激素分泌劑等。

6 總結

肌少癥和骨質疏松癥共存是一種逐漸被認識到的綜合征，還有很多關鍵性問題亟待解決，仍有很多未知領域有待探索。骨肌減少綜合征發(fā)病率與死亡率、社會經(jīng)濟負擔密切相關。在未來幾十年，隨著人口老齡化的加劇，骨肌減少綜合征發(fā)生率會急劇上升，預計至2050年，60歲以上的人群中，骨肌減少綜合征會影響近20億人[66]。臨床醫(yī)生早期識別、早期干預會改善患者預后，提高患者生存質量。