肌少癥的診療與防治進展

戴朦，胡世蓮，王靜，程翠

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，安徽省老年醫(yī)學(xué)研究所，腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點實驗室,合肥 230001

1989年，Rosenberg強調(diào)了衰老致骨骼肌減少的重要性，并創(chuàng)造了“sarcopenia”一詞，國內(nèi)最常稱為“肌肉減少癥”，簡稱“肌少癥”。2010年，歐洲老年人肌肉減少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)首先將肌少癥定義為一種增齡相關(guān)的肌肉量減少、肌肉力量下降和/或軀體功能減退的老年綜合征[1]。這一定義讓肌少癥的研究開始蓬勃發(fā)展，亞洲也開始關(guān)注和研究。由于亞洲與歐洲人體測量學(xué)、文化以及生活方式的差異，亞洲肌肉減少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)在2014年提出了一種基于亞洲數(shù)據(jù)、與EWGSOP2010類似的診斷方法，此外還明確定義了各個診斷條目的界值[2]。2016年，國際衛(wèi)生組織(WHO)將肌少癥納入國際疾病分類ICD-10疾病編碼，其代碼為M62.84，肌少癥被正式確定為一種肌肉疾病[3]。2018年初，工作組再次召開會議 (EWGSOP2)，強調(diào)低肌力是肌少癥的關(guān)鍵特征，并更新了肌少癥的定義和診斷流程[4]。2019年AWGS發(fā)布了最新共識，對亞洲肌少癥的診斷策略、診斷界值、治療方案進行了修訂[5]。2021年中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會、《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編委會根據(jù)我國國情編寫了適合我國老年人肌少癥患者診療的專家共識[6]。

1 流行病學(xué)

肌少癥是一種對患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)有重要意義的老年綜合征，與各種疾病不良健康結(jié)局相關(guān)，會造成跌倒和骨折，并可能誘發(fā)心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病，甚至死亡等，嚴重影響老人的健康和生活質(zhì)量。從30歲開始，肌肉質(zhì)量開始以每年約1%的速度下降，70歲后肌肉流失的速度加快。據(jù)國外研究報道，社區(qū)居民的肌少癥發(fā)病率在1%～29%之間，在需要長期護理的居民中為14%～33%。一項薈萃分析顯示全球肌肉減少癥的患病率在10%～27%，日本的研究報道社區(qū)老年肌少癥患病率為9.9%[7]。上海市某社區(qū)對老年人的調(diào)查結(jié)果顯示肌少癥總患病率為14.29%，其中男女性分別為14.9%、14.0%[8]。2022年1月柳葉刀子刊eClinicalMedicine發(fā)表的研究顯示，有肌少癥的中老年人心血管疾病發(fā)生率增加72%，心血管事件風(fēng)險增加33%[9]。2019年的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國肌肉減少癥住院患者的總估計費用為404億美元，平均每位患者約260美元。

2 發(fā)病機制

肌少癥的病因尚不完全清楚，多種機制可能參與其中，包括細胞衰老、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、低度炎癥、營養(yǎng)不良、激素水平變化、衛(wèi)星細胞數(shù)量和再生能力的降低以及蛋白質(zhì)合成和分解代謝異常等。

2.1 細胞衰老 應(yīng)激源通過各種途徑激活p53/p21Cip1和p16INK4a/Rb兩個信號通路，分別抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK2和CDK4/6，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細胞瘤(Rb)蛋白的過度磷酸化，最終誘導(dǎo)細胞周期停滯。

2.2 氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙 隨著骨骼肌老化，氧化還原穩(wěn)態(tài)平衡的維持能力下降，導(dǎo)致細胞成分進行性氧化。線粒體是氧化劑的重要來源，也是氧化應(yīng)激的主要目標(biāo)。線粒體損傷加速了活性氧(ROS)的積累和細胞能量缺乏，尤其是在骨骼肌中，這可能導(dǎo)致了肌少癥[10]。

2.3 衛(wèi)星細胞功能障礙 隨著時間的推移，骨骼肌可以通過激活骨骼肌干細胞(如衛(wèi)星細胞)來再生，形成新的肌纖維。在晚期衰老中，修復(fù)受損肌肉的骨骼肌干細胞的增殖潛力和數(shù)量顯著下降，故衛(wèi)星細胞功能障礙可能是肌少癥的驅(qū)動因素之一。

2.4 慢性炎癥 全身性慢性低度炎癥，是影響衰老過程的重要因素。一項涉及17項研究和11 249例患者的薈萃分析[11]顯示肌少癥患者的炎癥因子水平顯著升高。

2.5 蛋白質(zhì)合成與分解 維持肌肉穩(wěn)態(tài)需要蛋白質(zhì)合成和蛋白水解之間的平衡，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的一個主要調(diào)節(jié)途徑是AKT/mTOR途徑，它已成為肌少癥研究的一個有吸引力的靶標(biāo)。在肌少癥的病理過程中，肌纖維尤其是Ⅱ型纖維的合成減少可能是造成肌肉減少的原因[12]。

3 病因

根據(jù)病因，肌少癥可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”。當(dāng)除衰老外沒有明顯的其他特定原因時，認為是原發(fā)性肌少癥；而繼發(fā)性肌少癥是由一種或多種其他特定原因引起的，例如缺乏體力活動(與活動相關(guān)的肌少癥)、晚期器官衰竭(與疾病相關(guān)的肌少癥)或蛋白質(zhì)-能量的膳食攝入不足(營養(yǎng)相關(guān)的肌少癥)。然而，在老年人中很難區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性肌少癥，因為病因可能重疊或交織在一起。

4 診斷

盡管肌少癥對健康、生活質(zhì)量和醫(yī)療保健成本造成沉重負擔(dān)，但這種肌肉疾病常被忽視并且治療不足。根據(jù)肌少癥的定義，肌力、肌量和身體功能的評估為肌少癥診斷的重要組分。

4.1 篩查 適當(dāng)?shù)暮Y查工具可早期識別疾病，篩查儀器除了高靈敏度之外，還需具備方便使用、無創(chuàng)、快速且價廉的優(yōu)點。SARCF問卷是一項簡單的患者自我評價的調(diào)查問卷，最初由 Malmstrom和Morley[13]于2013年開發(fā)，盡管它是作為一種診斷工具開發(fā)的，但它是目前最有效和最適合的肌少癥篩查問卷；內(nèi)容包括：力量、輔助行走、起立、爬樓梯和跌倒5項內(nèi)容，總分10分。5項相加總分≥4分提示存在肌少癥風(fēng)險，需進一步評估肌力，總分<4分提示無肌少癥風(fēng)險，可過段時間再次篩查。SARCF在預(yù)測肌少癥方面具有相對較低到中等的敏感性和非常高的特異性。它的敏感性僅在3.8%和33.3%之間，很多肌少癥患者可能會被遺漏。

4.2 診斷工具

4.2.1 肌力 幾乎所有關(guān)注肌肉力量、功能和肌少癥的研究都使用握力來評估肌力。握力與身體其他部位的力量適度相關(guān)且易于使用，因此它可以作為更復(fù)雜的手臂和腿部力量可靠的替代指標(biāo)，亞洲最常使用的設(shè)備是彈簧式測力計(Smedley)。椅立測試是測量患者在不使用手臂的情況下從座位站起來5次所需的時間。椅立測試可用作腿部肌肉力量的代表。

4.2.2 肌量 肌量的測定以全身骨骼肌質(zhì)量(SMM)、四肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)、特定肌肉群或身體位置的肌肉橫截面積來表示。CT、MRI、雙能X線吸收測定法(DXA)、生物電阻測量法(BIA)、超聲評估技術(shù)等均已用于估計骨骼肌質(zhì)量。

CT和MRI是現(xiàn)有評估肌量的金標(biāo)準(zhǔn)，具有很高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，但在研究環(huán)境之外的使用受到限制。許多慢性病患者出于各種原因需行腹盆腔CT掃描，因此無需額外的成像成本；MRI可避免電離輻射，同時它成本高、操作復(fù)雜、圖像采集時間長、容易受偽影的影響，以及部分人體內(nèi)有植入物等一些禁忌證，所以MRI主要用于研究環(huán)境。

DXA被認為是評估肌量的理想方法之一，它具有操作快、輻射暴露低、可清晰區(qū)分不同組織成分的特點，但設(shè)備不可移動性限制了其廣泛應(yīng)用。

BIA設(shè)備不直接測量肌量，而是根據(jù)全身電導(dǎo)率推導(dǎo)出肌量。BIA設(shè)備價格實惠、便于攜帶，適用于各種臨床環(huán)境。

超聲可用于分析骨骼肌結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵參數(shù)，包括結(jié)構(gòu)(厚度、橫截面積、肌纖維長度等)和紋理。它可便攜，成本低，并且無電離輻射，但其實際應(yīng)用價值尚未得到一致的認可。

4.2.3 軀體功能 軀體功能被定義為客觀測量的與運動相關(guān)的全身功能。軀體功能的測試包括：日常步態(tài)速度、起立-行走計時測試(TUG)、400 m步行測試、簡易機體功能評估法(SPPB)、椅立測試、爬樓梯試驗等，這些都可以在大多數(shù)臨床環(huán)境中進行。日常步態(tài)速度被認為是一種快速、安全和高度可靠的肌少癥測試，雖然它是SPPB的一部分，但其仍可作為臨床實踐和研究的獨立測試，在實踐中被廣泛使用。SPPB是一種客觀評估老年人下肢功能的工具，其結(jié)合了平衡、步態(tài)速度和椅立測試的結(jié)果，給出了一個整體的身體表現(xiàn)評分，并被用于預(yù)測某些老齡化的風(fēng)險，例如入住療養(yǎng)院、殘疾發(fā)生率和病死率。

4.3 診斷流程和界值 EWGSOP2 更新了肌少癥病例發(fā)現(xiàn)、診斷和嚴重性評估的流程，具體為:發(fā)現(xiàn)-評估-確診-嚴重程度評價(F-A-C-S)，并強調(diào)肌肉力量是肌少癥的主要指標(biāo)。當(dāng)檢測到低肌力時，存在肌少癥的可能性很大。當(dāng)肌力低并伴有肌肉數(shù)量少或質(zhì)量低時，即可確診。臨床工作中，EWGSOP2建議采用SARCF問卷調(diào)查以發(fā)現(xiàn)肌少癥患者。使用握力和椅立測試以確定低肌力。推薦臨床常規(guī)使用 DXA和BIA評估肌肉數(shù)量或質(zhì)量；使用DXA、MRI或CT用于研究有高風(fēng)險不良后果的患者；建議軀體功能評價(SPPB，TUG和400 m步行測試) 評估肌少癥的嚴重程度。EWGSOP2建議日常步速≤0.8 m/s作為嚴重肌肉減少癥的指標(biāo)。SPPB最高分12分，≤8分表示軀體功能較差[4]。

AWGS2019將肌力或軀體功能下降，合并肌量下降診斷為肌少癥，三者均下降則為嚴重肌少癥。建議使用小腿周長(CC)或SARCF或SARCCalF問卷(在SARCF中添加CC)進行病例篩查。使用DXA或多頻BIA來測量肌量(經(jīng)身高調(diào)整)。在診斷界值方面，AWGS2019建議：男性CC<34 cm、女性CC<33 cm、SARCF≥4或SARCCalF≥11用于篩查。低肌力：男性握力<28 kg，女性握力<18 kg；低肌量：DXA，男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；BIA：男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。軀體功能低下是6 m步行速度<1.0 m/s，SPPB≤9分，或5次椅立測試≥12 s[5]。

中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會、《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編委會編寫的《中國老年人肌少癥診療專家共識(2021)》[6]推薦使用小腿圍或SARCCalf用于肌少癥的篩查，其診斷流程及界值基本同AWGs2019。

5 預(yù)防和治療

肌少癥的防治措施主要包括改善不良生活方式、營養(yǎng)、運動和藥物治療，繼發(fā)性肌少癥主要是對基礎(chǔ)疾病的治療。

5.1 改變不良生活方式 改變飲酒、吸煙、久坐不動的不良生活習(xí)慣，同時許多流行病學(xué)研究證明了以大量食用水果、蔬菜、全麥谷物和富含脂肪的魚為特征的“更健康”飲食與社區(qū)老年人更高的握力相關(guān)[14]。

5.2 營養(yǎng) 一些證據(jù)表明攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素和長鏈多不飽和脂肪酸對健康有益[15]，但不進行運動的營養(yǎng)干預(yù)在治療肌少癥中的作用尚存在爭議[16]。

5.2.1 蛋白質(zhì) 膳食蛋白質(zhì)提供肌肉蛋白質(zhì)合成所需的氨基酸，并作為合成代謝刺激物，直接影響蛋白質(zhì)合成。老年人對蛋白質(zhì)攝入的反應(yīng)減弱，為了獲得最大的肌肉蛋白質(zhì)合成反應(yīng)，需要比年輕人攝入更多的蛋白質(zhì)。一項針對70多歲老年人的縱向流行病學(xué)研究報告稱，蛋白質(zhì)攝入量低的老年人肌量下降幅度較大[17]。國內(nèi)外專家共識均建議增加老年人群的蛋白質(zhì)攝入量[18-20]。乳清蛋白已被證明是一種有價值的蛋白質(zhì)來源，與其他蛋白質(zhì)相比，具有消化快、促進肌肉蛋白合成能力強的特點。

在構(gòu)成蛋白質(zhì)的9種必需氨基酸中，作為支鏈氨基酸之一的亮氨酸被認為是最有效的蛋白合成的刺激因子，亮氨酸可增加老年人肌肉蛋白質(zhì)的合成和肌肉力量，并改善軀體功能[21]，推薦亮氨酸的最低攝入量是55 mg·kg-1·d-1。此外，亮氨酸的代謝物β羥基β甲基丁酸(HMB)，在改善肌肉質(zhì)量和功能方面亦顯示出一些效果[22-23]。針對老年人群的營養(yǎng)建議增加每日蛋白質(zhì)攝入量(預(yù)防：1～1.2 g·kg-1·d-1；明確診斷肌少癥：1.2～1.5 g·kg-1·d-1；嚴重肌少癥：>1.5 g·kg-1·d-1)，最好是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)(即乳清蛋白)，含有大量的必需氨基酸(EAA)，如亮氨酸[24]。

5.2.2 維生素D 眾所周知，維生素D缺乏與骨病相關(guān)，現(xiàn)在越來越多研究發(fā)現(xiàn)了維生素D與肌肉的關(guān)系。在維生素D水平不足或缺乏的人中，56.3%的人在3個月的觀察期內(nèi)出現(xiàn)跌倒。多項研究顯示，補充維生素D顯著增加肌肉力量和質(zhì)量，并可用于預(yù)防和治療肌少癥[25-26]。《肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運動干預(yù)中國專家共識》推薦肌少癥患者維生素D的補充劑量為15～20 μg/d(600～800 U/d)。總而言之，老年人補充維生素D對保持肌肉質(zhì)量、力量和軀體功能以及預(yù)防和治療肌少癥有潛在益處。

5.2.3 其他營養(yǎng)素 參與肌肉代謝的其他營養(yǎng)素，如Omega-3脂肪酸、抗氧化素、肌酸的作用尚不清楚，仍然是有爭議的討論主題。Omega-3脂肪酸為多元不飽和脂肪酸，它的抗炎特性被認為對肌肉質(zhì)量、力量和功能有益。在一項研究中60名健康老年人被隨機分配接受Omega-3脂肪酸補充劑治療6個月，與對照組相比，接受Omega-3補充劑的人群其大腿肌肉體積、握力和肌肉力量顯著增加[27]，證明了Omega-3對肌肉質(zhì)量下降的保護作用?？寡趸乜蓽p少肌肉的氧化應(yīng)激損傷，可能在維持肌肉質(zhì)量與功能方面有一定的作用。有研究顯示維生素E、維生素C和硒狀態(tài)與軀體功能受損風(fēng)險呈負相關(guān)[28]，也有研究顯示通過補充抗氧化劑來預(yù)防疾病的試驗并沒有達到流行病學(xué)研究預(yù)測的效果[29]，因此，補充抗氧化劑對預(yù)防或治療肌少癥的益處尚不確定。

5.3 運動 有研究發(fā)現(xiàn)單獨補充蛋白質(zhì)或者氨基酸并不會增加健康老人的肌力和肌量。運動對保持肌肉的整體功能及延緩衰老有顯著的作用，可提高肌肉性能、肌肉力量并防止肌肉萎縮。國際臨床肌少癥實踐指南為將體育鍛煉作為肌肉減少癥的主要治療方法提供了強有力的支持[30]。最佳運動方式是抗阻訓(xùn)練。此外,有氧運動、拉伸運動、平衡運動均能改善軀體功能。然而，Herda等[31]進行了一項隨機對照試驗，研究結(jié)果表明，即使是在短時間內(nèi)進行抗阻訓(xùn)練，也可以增加肌量。也有分析表明，運動對肌肉力量和軀體功能有積極影響，而對肌肉質(zhì)量沒有積極影響[32]。美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)建議老年人每周至少進行2次阻力訓(xùn)練，以最大限度地提高健康和功能保護。目前研究證實，抗阻訓(xùn)練聯(lián)合營養(yǎng)補充可顯著增強肌肉質(zhì)量、力量和軀體功能[33]，但2種干預(yù)措施相結(jié)合時沒有累加效應(yīng)[34]。

5.4 藥物 迄今為止，尚未批準(zhǔn)用于虛弱或肌少癥治療的藥物?，F(xiàn)有的藥物如睪酮、生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、新型非甾體化合物等治療效果并不理想，但還沒有足夠的證據(jù)證明任何藥物的有效性。

6 結(jié)語

肌少癥會損害人們?nèi)粘Ｉ罨顒拥哪芰?，增加跌倒和骨折的風(fēng)險，并且與心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病相關(guān)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，住院風(fēng)險和住院期間的護理成本增加，帶來巨大的個人、社會和經(jīng)濟負擔(dān)。EWGSOP2發(fā)布的指南有條件地推薦65歲及以上的老年人每年進行一次肌少癥篩查，就人類健康而言，對肌少癥的及早識別至關(guān)重要。

在過去的十年中，幾個新的共識推動了該領(lǐng)域的發(fā)展。但很多肌少癥的研究中使用了不同的診斷工具，同時診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致。盡管正在及時開發(fā)潛在的新干預(yù)措施，但迄今為止?fàn)I養(yǎng)和運動干預(yù)仍然是治療肌少癥的一線方法。近期研究顯示通過D3-肌酸稀釋法測量的低肌量與社區(qū)老年人群的肌肉力量、行動不便、日常生活活動、殘疾等具有良好的相關(guān)性[35-36]，一些學(xué)者認為這種新方法是測量肌量的新參考標(biāo)準(zhǔn)。此外，多項研究已將肌量減少與腸道微生物群組成聯(lián)系起來，有限數(shù)量的人體研究也顯示了腸道微生物群組成與握力之間的關(guān)聯(lián)[37]。

目前需要解決的重要研究領(lǐng)域包括：進一步闡明肌少癥發(fā)展的相關(guān)機制、生物標(biāo)志物的開發(fā)、提高診斷的準(zhǔn)確性和一致性，以及制定預(yù)防和治療肌少癥的有效方法，以防止與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能損失。鼓勵在肌少癥領(lǐng)域做更多研究，繼續(xù)在這一方向傳遞創(chuàng)新的火炬。