阿替普酶聯合華法林治療急性肺栓塞患者的有效性分析

任章朋，史夢婕，熊申明

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院·新鄉(xiāng)醫(yī)學院第四臨床學院重癥醫(yī)學科，河南 新鄉(xiāng) 453000

急性肺栓塞的發(fā)生是由于外源性、內源性栓子引起肺動脈及分支堵塞，導致肺循環(huán)障礙，具有較高的發(fā)病率、死亡率［1］。呼吸困難、胸痛、咯血等是急性肺栓塞常見的癥狀,對患者的生命健康造成嚴重的威脅。如果急性肺栓塞患者沒有溶栓的禁忌證，應盡早進行溶栓治療［2］。臨床中在溶栓治療中常用華法林及低分子肝素，但這并不是標準化的治療方案。阿替普酶是一種纖溶酶原激活物，能夠選擇性與纖維蛋白結合，但臨床中對于其治療急性肺栓塞臨床效果的相關文獻較少［3］。本研究探討阿替普酶聯合華法林治療的有效性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2020 年1 月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的108 例急性肺栓塞患者作為研究對象，采用隨機數表法分為兩組，對照組54 例，研究組54 例。對照組男30 例，女24 例，年齡55～79 歲，平均年齡（67.0±6.5）歲，病程0.5～6.5 d，平均病程（3.5±1.0）d。研究組男32例，女22例，年齡56～78 歲，平均年齡（66.5±6.0）歲，病程0.7～7.0 d，平均病程（3.7±1.0）d。納入標準：（1）患者臨床符合《肺栓塞診斷和治療指南》的標準并經CT 肺動脈造影確診；（2）精神、意識及溝通能力無障礙；（3）患者知情并同意本次研究。排除標準：（1）肝、腎等器官功能障礙；（2）對本次藥物過敏或不耐受；（3）有腦卒中、顱內出血等嚴重的并發(fā)癥；（4）拒絕配合本次研究。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經樣本醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

兩組患者均進行臥床指導，同時給予吸氧、抗休克、補液等等基礎對癥治療，入院24 h內給予溶栓治療。對照組：將2 U/kg 的尿激酶（國藥準字H20113006，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）加入到100 mL質量分數為0.9%的氯化鈉注射液中稀釋，靜脈滴注，2 h 內滴注完成。監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT），當其恢復至正常數值1.5～2.5 倍后，給予低分子肝素鈉（國藥準字H20010233，吉林華康藥業(yè)股份有限公司），0.4～0.8 mL，皮下注射，2次/d，兩次用藥間隔12 h。持續(xù)給藥2 d 后加用華法林（國藥準字H20133301，齊魯安替(臨邑)制藥有限公司），3 mg/d，監(jiān)測APTT，當其保持正常數值1.5～2.5倍，2 d后停用低分子肝素。

研究組：將1～1.2 mg/kg 阿替普酶（德國進口）加入到100 mL 的生理鹽水中稀釋，靜脈滴注，2 h 內滴注完成，劑量小于100 mg/d，每4小時監(jiān)測APTT，當其恢復至正常數值1.5～2.5倍后給予低分子肝素鈉，2次/d，兩次用藥間隔12 h。再給予華法林治療，其用藥時間、途徑及劑量與對照組完全一樣。

1.3 觀察指標

對比兩組患者的動脈血氣指標，包括氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）、超敏肌鈣蛋白（cTnI），凝血功能指標包括凝血酶原時間（PT）、APTT，同時對比兩組的D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fbg）［3］。

對比兩組患者的治療效果。顯效：呼吸困難、疼痛等癥狀完全消失，CT 肺動脈造影顯示血栓大部分消失；有效：呼吸困難、疼痛等癥狀明顯緩解，CT 肺動脈造影顯示血栓小部分消失；無效：各項指標均未達到上述標準；治療有效率=（顯效例數）+（有效例數）/總例數×100%［4］。

對比兩組患者出血的發(fā)生，輕度出血：皮膚、黏膜輕微出血、血尿、少量咳血；中度出血：出血程度大于輕度出血，但未達到重度出血；重度出血：24 h 咯血量大于400 mL，甚至出血引起低血壓休克等［5］。

1.4 統計學方法

數據應用SPSS 18.0 進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者動脈血氣指標情況

研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，PO2水平高于對照組，PCO2、cTnI水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者動脈血氣指標情況（±s）

表1 兩組患者動脈血氣指標情況（±s）

1 mmHg=0.133kPa。

組別對照組（n=54）研究組（n=54）t值P值PO2（mmHg）治療前57.93±8.35 58.01±7.99 1.603＞0.05治療后74.73±10.11 85.24±12.35 21.153＜0.05 PCO2（mmHg）治療前52.57±8.84 52.61±9.02 1.497＞0.05治療后39.22±6.79 31.63±4.79 20.895＜0.05 cTnI（mg/L）治療前2.41±0.44 2.43±0.51 1.506＞0.05治療后1.05±0.16 0.96±0.13 21.131＜0.05

2.2 兩組患者凝血功能及指標情況

研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，PT、APTT時間短于對照組，D-D、Fbg 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能及指標情況（±s）

表2 兩組患者凝血功能及指標情況（±s）

與護理前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組研究組時間治療前治療后a治療前治療后ab PT（s）26.71±1.23 18.34±1.04 26.64±1.17 17.23±1.04 APTT（s）48.92±6.04 38.47±5.11 49.03±5.78 36.51±4.62 D-D（mg/L）803.46±68.45 328.74±50.21 802.78±75.24 273.69±44.13 Fbg（g/L）2.37±0.61 2.99±0.45 2.39±0.53 2.68±0.60

2.3 兩組患者治療效果情況

研究組患者應用阿替普酶聯合華法林治療后，治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療效果情況例（%）

2.4 兩組患者出血發(fā)生率情況

對照組患者應用華法林治療后，輕度出血6 例（11.1%），中度出血4 例（7.4%），出血發(fā)生率為8 例（18.5%）。研究組患者應用阿替普酶聯合華法林治療后，輕度出血4 例（7.4%），中度出血3 例（5.5%），出血發(fā)生率為7 例（12.9%），兩組均為發(fā)生嚴重的消化道出血，且研究組出血總發(fā)生率低于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

急性肺栓塞的發(fā)生是指肺動脈、分支短時間內阻塞，引起肺循環(huán)阻力、肺動脈壓升高，增加右心室的負荷，引起心功能不全。同時栓塞能夠降低回心的血流量，引起血壓降低發(fā)生休克，因此出現呼吸困難、心動過速等臨床癥狀［5］。急性肺栓塞的病因比較復雜，在臨床中的診斷具有一定的難度，容易出現誤診、漏診現象，具有較高的病死率，因此及時有效地對急性肺栓塞做診斷及治療對患者的預后影響極大［7］。目前治療急性肺栓塞最有效的方式即早期給予溶栓治療，尿激酶溶栓藥物的一種，能夠作用于患者血液、血凝塊中的纖維蛋白原，特異性并不是很強，能夠廣泛消耗纖維蛋白原［8］。但是隨著臨床應用發(fā)現，該種方法容易對患者的凝血功能產生影響，導致出血事件的發(fā)生率較高，整體的治療效果并不是很理想。

阿替普酶是由基因工程技術制備的二代溶栓藥，具有起效快、安全性高、操作方便的優(yōu)勢。阿替普酶能夠與纖維蛋白結合，對不具有活性的纖溶酶原產生激活作用，促使其轉化為有活性的纖溶酶，具有較強的特異性，從而對血栓部位發(fā)揮作用，對網狀不溶性纖維蛋白起到降解效果，從而溶解血栓［9］。阿替普酶血栓溶解的作用比較迅速，對患者的預后更好。華法林是口服抗凝藥的一種，其會對肝臟環(huán)氧化還原酶產生抑制，引起無活性維生素K 無法轉化成有活性維生素K，阻止其循環(huán)應用，對維生素K依賴凝血因子的羧化產生干擾作用，使凝血因子無活化性，最終達到抗凝的效果［10］。華法林能夠抑制新血栓的形成，進而阻止血栓的進一步擴大，從而有利于機體對已形成血栓的清除，在臨床中的應用較為廣泛。

PaCO2能夠判斷機體肺泡的通氣狀態(tài)，該指標升高表示患者可能會出現通氣受阻現象。PaO2表示的是血中溶解氧分子產生的壓力，其水平的高低與患者吸入氣體的氧分壓、呼吸功能狀態(tài)有著直接的關系［11］。通常情況下，PaO2的正常值為75～100 mmHg，當其水平小于60 mmHg 時可診斷患有呼吸衰竭，因此可以通過這兩項指標來判斷患者的呼吸狀態(tài)。cTnI 是一種收縮蛋白，是心肌細胞特有的，通常不在骨骼肌中表達。心肌組織對血氧的含量比較敏感，當機體肺部呼吸功能出現障礙，會引起心肌缺氧、缺血，這時游離在心肌細胞中的cTnI 便會快速釋放到血液中，導致濃度明顯升高［12］。急性肺栓塞的發(fā)生容易引起心肌受損，可以將其作為治療效果判定的指標之一。本研究結果顯示，研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，PO2水平高于對照組，PO2、cTnI 水平低于對照組，提示在急性肺栓塞的治療中，阿替普酶聯合華法林治療能夠更好地改善患者的動脈血氣指標，同時cTnI水平的降低提示心肌組織的缺氧程度較輕，對呼吸狀態(tài)的改善更好。

臨床中有研究指出，肺栓塞的發(fā)生主要有三個高危因素，分別為血液高凝狀態(tài)、血管內皮損傷、血流淤滯［13］。因此肺栓塞的發(fā)生會導致患者的血液處在高凝狀態(tài)，引起凝血功能異常，導致PT、APTT 時間延長，同時會引起D-D 聚體明顯升高。血液的高凝狀態(tài)會導致血液中的Fbg含量增加，大量黏集形成血栓，因此在本次的研究中，通過對上述幾項指標進行檢測，從而評價患者的凝血功能［12］。結果發(fā)現，研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，PT、APTT 時間短于對照組，D-D、Fbg 水平低于對照組，提示在急性肺栓塞的治療中，阿替普酶聯合華法林治療對患者凝血功能的改善更好。結合呼吸困難、疼痛等癥狀緩解的程度進行分析，結果顯示，研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，治療有效率高于對照組，提示在急性肺栓塞的治療中，阿替普酶聯合華法林治療的整體效果更高。

臨床中有研究指出，在給予100 mg大劑量的阿替普酶應用時，可能會引起血漿纖溶的活性過強，降低或失去纖維蛋白的高選擇性，從而增加出血風險的發(fā)生。尤其是在老年患者中，其合并疾病較多，機體的代謝能力較差，溶栓治療的風險更大［14］。因此在本次的研究中，給予患者阿替普酶應用時控制劑量小于100 mg，結果顯示，對照組應用華法林治療后，輕度出血6 例（11.1%），中度出血4 例（7.4%），出血發(fā)生率為8 例（18.5%），研究組應用阿替普酶聯合華法林治療后，輕度出血4 例（7.4%），中度出血3例（5.5%），出血發(fā)生率為7 例（12.9%），兩組均未發(fā)生嚴重的消化道出血，且研究組出血總發(fā)生率低于對照組，提示應用阿替普酶溶栓治療的安全性更高。分析其原因是由于阿替普酶只選擇性的激活血栓部位的纖溶酶原，具較強的靶位溶解血栓作用，不對血液中其他的纖溶酶產生激活作用，進而不會增加纖溶的亢進，因此其出血的發(fā)生較少，具有較高的用藥安全性。但是本次研究還存在著許多不足之處，觀察的指標、樣本等數據較少，因此后期的研究中應加大觀察樣本、指標等，從而能夠獲取更準確的實驗結果。

綜上所述，急性肺栓塞的治療過程當中，阿替普酶聯合華法林治療取得了滿意的效果，能夠更好地改善患者的動脈血氣指標及凝血功能，且出血的發(fā)生也較少，具有較高的用藥安全性，整體治療效果理想，值得臨床上進一步推廣應用。