Graves 病患者合并胸腺增生的影響因素分析

肖金鳳，劉艷靜，張欣欣，何慶

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，天津 300052）

Graves 病是臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）的最主要病因，約占全部甲亢的80%～85%。目前認(rèn)為Graves 病的發(fā)生主要和自身免疫有關(guān)，其主要發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體產(chǎn)生刺激性甲狀腺受體抗體（TRAb）而引起的甲亢[1]。相關(guān)研究報(bào)道，38%的Graves 病患者具有組織學(xué)胸腺異常[2]，在臨床工作中極易誤診誤治，但目前研究?jī)H限于病例報(bào)道及Graves 病治療前后胸腺增生的變化，Graves 病合并胸腺增生的影響因素并未明確。為此，筆者收集了2018 年11月—2020 年11 月100 例Graves 病患者病例資料，分析報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集自2018年11月—2020年11 月在本院內(nèi)分泌科確診的Graves 病患者100 例，依據(jù)胸部CT 結(jié)果是否合并胸腺增生分為兩組：Graves病未合并胸腺增生組49 例；Graves 病合并胸腺增生組51 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲。（2）經(jīng)臨床高代謝癥狀、甲狀腺超聲、甲狀腺功能指標(biāo)等檢查確診，且符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中有關(guān)Graves 病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。（3）病程小于1 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺炎、甲狀腺瘤。（2）Graves 病以外原因所致甲亢者。（3）合并重要臟器功能異常、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、其他內(nèi)分泌疾病者。（4）妊娠。本研究方案經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，并放棄個(gè)人知情同意（批準(zhǔn)編號(hào)為IRB2020-YX-029-01）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 詢問(wèn)患者一般情況、性別、年齡、病程、家族史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采集空腹肘靜脈血2~3 mL，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法（美國(guó)雅培）測(cè)定血清FT3、FT4、促甲狀腺激素（TSH），游離甲狀腺功能（甲功）參考范圍：FT3（2.43~6.01 pmol/L）、FT4（9.01~19.05 pmol/L）、TSH（0.35~4.94 mU/L）；電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（德國(guó)羅氏）測(cè)定促甲狀腺素受體抗體（TRAb，參考范圍0~1.75 IU/L）；酶放大化學(xué)發(fā)光免疫分析法（德國(guó)西門子）測(cè)定甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，參考范圍0~40.00 IU/mL）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb，參考范圍0~35.00 IU/mL）。用眼球突出計(jì)測(cè)量眼球突出度。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有病例均行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）平掃檢查，報(bào)告經(jīng)放射科兩位副主任醫(yī)師審核。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組間采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；其中P＜0.05 的指標(biāo)納入單因素Logistic 回歸方程，并將單因素分析提示有顯著性差異的因素納入多因素Logistic 回歸分析中；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），分析發(fā)病年齡預(yù)測(cè)胸腺增生的預(yù)測(cè)能力；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 Graves 病合并胸腺增生組年齡小于Graves 病未合并胸腺增生組，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于Graves 病未合并胸腺增生組（P＜0.05）；兩組病程、性別、吸煙史、甲狀腺眼病、甲狀腺腫、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較[±s，M（P25，P75），n（%）]Tab 1 Comparison of clinical data between two groups[±s，M（P25，P75），n（%）]

表1 兩組臨床資料比較[±s，M（P25，P75），n（%）]Tab 1 Comparison of clinical data between two groups[±s，M（P25，P75），n（%）]

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；LDH：乳酸脫氫酶；TBIL：總膽紅素；DBIL：直接膽紅素

指標(biāo) Graves病合并胸腺增生組（n=51）Graves病未合并胸腺增生組（n=49） t/χ2/Z P年齡（歲） 42.33±13.63 53.96±13.94 -4.216 0.000病程（月） 2（1，6） 3.0（1.0，6.5） -1.808 0.071性別（男/女） 16/35 13/36 0.285 0.594吸煙史 12（23.53） 14（28.57） 0.330 0.566甲狀腺眼病 12（23.53） 16（32.65） 1.032 0.310甲狀腺腫大 27（52.94） 25（51.02） 0.037 0.848白細(xì)胞（×109/L） 5.51（4.60，7.39） 5.69（4.49，6.85）-0.142 0.887中性粒細(xì)胞（×109/L）2.68（1.83，3.90） 2.78（2.26，4.32）-0.821 0.412 ALT（U/L） 32（22，56） 26.0（17.0，37.5）-2.321 0.020 AST（U/L） 24（18，33） 19.0（16.0，30.5）-1.784 0.074 ALP（U/L） 87（69，113） 91.0（71.5，120.5）-0.483 0.629 GGT（U/L） 32（17，51） 27（18，41） -1.042 0.298 LDH（U/L） 175.69±44.53 175.77±31.43 -0.010 0.992 TBIL（μmol/L） 11.5（8.4，14.2）11.20（8.65，14.85）-0.186 0.852 DBIL（μmol/L） 3.6（2.8，5.0） 3.35（2.60，4.15）-0.669 0.503

2.2 游離甲功及相關(guān)抗體比較 Graves 病合并胸腺增生組FT3、FT4水平均高于Graves 病未合并胸腺增生組（P＜0.05）；兩組促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組游離甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體比較[±s，M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of free thyroid function and thyroid related antibodies between two groups[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組游離甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體比較[±s，M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of free thyroid function and thyroid related antibodies between two groups[±s，M（P25，P75）]

注：TSH：促甲狀腺激素；TRAb：促甲狀腺素受體抗體；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；TGAb：甲狀腺球蛋白抗體

指標(biāo) Graves 病合并胸腺增生組（n=51）Graves 病未合并胸腺增生組（n=49） t/Z P FT3（pmol/L） 17.12（8.71，28.21） 9.21（5.64，17.58） -2.8370.005 FT4（pmol/L） 31.89±13.63 24.73±13.58 2.6330.010 TSH（mU/L） 0.004（0.004，0.004） 0.004（0.004，0.004）-2.4920.013 TRAb（IU/L） 10.27（5.25，18.87） 7.90（2.69，19.52） -0.6240.533 TPOAb（IU/mL）50.70（12.20，265.00）109.85（19.8，692.75）-1.2950.195 TGAb（IU/mL）20.00（20.00，60.55） 20.00（20.00，94.33）-0.0820.935

2.3 影響Graves 病合并胸腺增生的相關(guān)因素回歸分析 以Graves 病合并胸腺增生為因變量，對(duì)表1、2 中存在顯著差異的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、FT3、FT4均與Graves病合并胸腺增生相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 評(píng)估Graves 病合并胸腺增生單因素Logistic 回歸分析Tab 3 Univariate Logistic regression analysis for evaluating the Graves'disease with thymic hyperplasia

2.4 多因素Logistic 回歸分析 以Graves 病合并胸腺增生為因變量，以上述單因素Logistic 回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)的年齡、FT3、FT4、TSH 為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，回歸模型中發(fā)病年齡是評(píng)價(jià)Graves 病合并胸腺增生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 評(píng)估Graves 病合并胸腺增生多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis for evaluating the Graves'disease with thymic hyperplasia

2.5 分析年齡對(duì)Graves 病合并胸腺增生的預(yù)測(cè)價(jià)值 以靈敏度為縱坐標(biāo)，（1-特異度）為橫坐標(biāo)，繪制ROC 曲線，年齡預(yù)測(cè)胸腺增生的AUC 為0.734，95%CI：0.632~0.836，年齡截?cái)嘀禐?8.5 歲，靈敏度72.5%，特異度75.5%，約登指數(shù)0.480，見(jiàn)圖1。

圖1 年齡預(yù)測(cè)胸腺增生的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of age of onset in predicting of Graves' disease with thymic hyperplasia

3 討論

Graves 病合并胸腺增生最早于1912 年被報(bào)道，1964 年Gunn 等[4]發(fā)現(xiàn)，胸腺髓質(zhì)淋巴濾泡和Graves 病之間具有重要聯(lián)系。胸腺是人體內(nèi)重要的免疫器官，也是T 細(xì)胞發(fā)育成熟的主要部位，與自身免疫耐受密切相關(guān)。當(dāng)胸腺發(fā)生病理改變，如胸腺增生和胸腺瘤時(shí)可破壞自身免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。胸腺增生與淋巴樣增生有關(guān)，常合并自身免疫性疾病[5]，可能與胸腺蛋白（一種導(dǎo)致T 細(xì)胞分化和增殖的胸腺激素）的升高有關(guān)[6]。由于胸腺在人類自身免疫耐受的發(fā)生中具有核心作用，因此有學(xué)者假定胸腺異?？赡芟扔贕raves 病的發(fā)生，并在Graves 病的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用[7]。但Van Herle 等[8]發(fā)現(xiàn)與重癥肌無(wú)力不同的是切除胸腺并不能改善甲亢癥狀。因此推測(cè)Graves 病患者的胸腺增生更有可能是Graves 病的結(jié)果，而不是原因。胸腺增生似乎是甲亢所致；然而，尚不清楚是自身免疫還是甲狀腺激素本身起了更大的作用。

1996 年Murakami 等[9]從分子生物學(xué)水平、蛋白質(zhì)水平證實(shí)，胸腺細(xì)胞膜上存在著與甲狀腺細(xì)胞膜上相同的TRAb，并提示胸腺TRAb 可能作為自身抗原參與Graves 病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，而且在胸腺增生乃至胸腺瘤的發(fā)生中起一定作用。Giménez-Barcons等[10]證實(shí)在成熟胸腺細(xì)胞中表達(dá)功能性TSH 受體，并且發(fā)現(xiàn)甲狀腺刺激性抗體（TSAb）可以通過(guò)TSH受體刺激胸腺細(xì)胞增殖。Villa-Verde 等[11]證實(shí)，胸腺上皮細(xì)胞中表達(dá)功能性T3受體，并且T3對(duì)胸腺生理具有多效性效應(yīng)，還可間接刺激胸腺細(xì)胞分化。但是Graves 病合并胸腺增生的機(jī)制目前仍未徹底闡明。

本研究結(jié)果顯示，Graves 病合并胸腺增生的發(fā)生率為51%，而相關(guān)研究報(bào)道38%的Graves 病患者具有組織學(xué)胸腺異常[2]，這與本研究結(jié)果有所不同，分析可能與本研究樣本量較小有關(guān)。與未合并胸腺增生組相比，合并胸腺增生組發(fā)病年齡較小，F(xiàn)T3、FT4水平較高（均P＜0.05）；但在性別、病程、是否伴有甲狀腺腫大、甲狀腺眼病、肝功能異常、粒細(xì)胞減少、TRAb、TPOAb、TGAb 方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（均P＜0.05），這與張穎輝等[12]研究結(jié)果相似。Logistic 逐步回歸分析顯示，Graves 病患者是否伴胸腺增生與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05）。Jinguji 等[5]發(fā)現(xiàn)Graves 病患者胸腺密度和年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。ROC 曲線提示胸腺增生年齡截?cái)嘀禐?8.5 歲，靈敏度72.5%，特異度75.5%，目前尚無(wú)相關(guān)研究。因TSH 檢測(cè)低值為0.04，且大部分患者TSH 檢測(cè)結(jié)果為小于0.04，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)均以0.04 計(jì)算，故可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，故Graves 病伴胸腺增生組與不伴胸腺增生組TSH 差異尚不明確。

DallaCosta等[13]報(bào)道了107例胸腺增生合并Graves病，其中只有4 例為惡性。Jinguji 等[5]發(fā)現(xiàn)Graves 病患者在接受131I 治療后胸腺體積和密度降低，且胸腺體積下降率和TRAb 變化率之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。Graves 病患者發(fā)生胸腺增生的機(jī)制尚不清楚，但上述研究證實(shí)Graves 病患者合并胸腺增生時(shí)絕大多數(shù)為良性病變，且給予抗甲狀腺藥物或放射性碘治療會(huì)導(dǎo)致胸腺退化，建議在控制甲亢后6 個(gè)月復(fù)查胸部CT[14]。因此，盡管目前微創(chuàng)胸腺切除技術(shù)不斷提高，但對(duì)于Graves 病合并的胸腺增生并沒(méi)有手術(shù)切除的必要性。

綜上所述，在臨床工作中對(duì)于發(fā)病年齡較小的Graves 病患者建議完善胸部CT 檢查，明確有無(wú)合并胸腺增生，對(duì)合并胸腺增生的患者應(yīng)首先積極治療甲亢，待甲亢控制后再次復(fù)查胸部CT 明確胸腺變化，而不是考慮手術(shù)切除胸腺。由于本研究為樣本量較小的回顧性研究，且患者選擇可能存在偏差，為了進(jìn)一步闡明Graves 病合并胸腺增生的機(jī)制及其治療后的變化還需要對(duì)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究。