妊娠新發(fā)完全性房室傳導(dǎo)阻滯的病因及治療進展

劉倩 綜述 趙衛(wèi)華 審校

深圳市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518035

完全性房室傳導(dǎo)阻滯(complete atrioventricular block，CAVB)也被稱為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，是由于各種原因?qū)е路渴覀鲗?dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)能力降低，來自心房的激動均不能下傳至心室從而引起完全性房室分離，屬于緩慢型心律失常的一種，嚴(yán)重可致患者猝死[1]。研究報道CAVB 的總體發(fā)病率為0.02%～0.04%，而在表面上健康和無癥狀個體中的發(fā)病率低至0.001%[2]。妊娠合并CAVB更是一種相對罕見且存在潛在母兒危險的疾病，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其為先天性，其準(zhǔn)確患病率的數(shù)據(jù)尚未見報道，因部分患者在妊娠前并無自覺癥狀，而在妊娠產(chǎn)檢時被初次發(fā)現(xiàn)[3]，這部分患者被稱之為妊娠新發(fā)CAVB。患有CAVB的婦女可能會在妊娠、分娩及產(chǎn)褥期間因嚴(yán)重心動過緩而出現(xiàn)心功能惡化、心衰甚至心源性猝死，流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒及死胎的概率也隨之升高，其后代先天性心臟病及其他畸形的發(fā)生率也較多[4-5]，可謂一種疾病影響兩代人。且往往在妊娠分娩期因癥狀發(fā)作而首次被診斷為CAVB的患者預(yù)留給臨床醫(yī)生評估及處理的時間也極其有限，這無疑對臨床醫(yī)生提出了重大挑戰(zhàn)，是否一經(jīng)診斷便給予心臟起搏器治療仍有爭議[6]。如何在保障醫(yī)療安全的情況下改善妊娠結(jié)局、使患者權(quán)益最大化，是值得我們思考的問題。目前關(guān)于妊娠期新發(fā)CAVB的研究均為病例報道、個案思考，造成疾病發(fā)生的原因以及對于此類孕婦的圍產(chǎn)期管理和治療尚無可供參考的成熟化準(zhǔn)則，本文因此做綜述如下：

1 妊娠新發(fā)CAVB的病因

至今病因尚未完全闡明。CAVB本質(zhì)上是竇房結(jié)產(chǎn)生的電信號不能傳導(dǎo)到心室的一種傳導(dǎo)障礙性疾病，任何可以影響傳導(dǎo)效能的因素都可能誘發(fā)CAVB，它可以單獨出現(xiàn)，也可以與其他心臟異常聯(lián)合出現(xiàn)，可能是先天存在的，也可能是后天獲得的[7]?？赡艿陌l(fā)病原因有以下幾種：

1.1 先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB) CHB是指在子宮內(nèi)、出生時或出生后1個月內(nèi)發(fā)生的心臟傳導(dǎo)阻滯，據(jù)估計，每15 000～20 000 例活產(chǎn)嬰兒中就有1 例患有CHB[8]，而其中大約30%的病例直到成年后由于某種特殊原因如妊娠及分娩才被發(fā)現(xiàn)[6]。CHB是一種由于循環(huán)中SSA/Ro和/或抗SSB/La 自身抗體經(jīng)胎盤通道破壞了胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)而引起的免疫介導(dǎo)疾病，CAVB是其最常見的表現(xiàn)[9]。在胎兒期，母體抗SSA/Ro和/或抗SSB/La自身抗體經(jīng)胎盤進入胎兒循環(huán)后，可直接結(jié)合胎兒心肌細胞的L 型鈣通道，并顯著但可逆地抑制相關(guān)電流，長期接觸抗SSA/Ro 抗體可誘發(fā)鈣通道內(nèi)化，進而引發(fā)鈣代謝紊亂，最終導(dǎo)致細胞凋亡和細胞死亡，然后導(dǎo)致局部炎癥，如果這個過程沒有被停止，炎癥損傷將繼續(xù)進行，最終導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的纖維化和鈣化。這種理論也被稱為“鈣通道假說”，是目前公認(rèn)為最有吸引力的理論[8，10]。有學(xué)者補充認(rèn)為母體抗SSA/Ro 和抗SSB/La 抗體可被動性轉(zhuǎn)移并與胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，致使房室結(jié)炎癥和纖維化從而誘發(fā)CHB，且這種免疫反應(yīng)往往在胎兒心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育后發(fā)生，即具有延遲效應(yīng)，從而逃避了宮內(nèi)被診斷[11]。對于不明原因的CAVB患者，對患者本人和其母親行抗SSA/Ro抗體檢測可能有助于病因的診斷。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為妊娠新發(fā)CAVB為CHB[7]，并非所有的CHB患者都存在心臟結(jié)構(gòu)異常和/或血流動力學(xué)不穩(wěn)定，這部分患者因沒有臨床癥狀而漏診，待到病情進展至CAVB 就診時已是妊娠中晚期。SURI等[3]報道了4例于妊娠、產(chǎn)褥期新發(fā)CAVB的病例，這4例患者均有定期產(chǎn)檢，既往未診斷CAVB病史，其中3例于妊娠期間發(fā)病，最早發(fā)病孕周26周，1例于產(chǎn)后2周發(fā)病，除了1例患者孕34周時有暈厥發(fā)作，其余3例患者孕期均無癥狀。

1.2 急性獲得性CAVB 其原理為由于感染、高鉀血癥、缺氧、貧血、藥物過量(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或成癮藥物)、迷走神經(jīng)張力增高等原因引起心臟傳導(dǎo)能力降低，誘發(fā)CAVB，通常為一過性發(fā)作，祛除病因后癥狀可自行緩解[12-14]。還有一些類型的心臟手術(shù)患者，如房/室間隔缺損修復(fù)手術(shù)[15]、主動脈置換修復(fù)手術(shù)[16]常常導(dǎo)致房室結(jié)和心室傳導(dǎo)組織之間的連續(xù)性受損傷，致使術(shù)中急性CAVB發(fā)作或隨著妊娠進展、心臟血流動力學(xué)改變和心肌適應(yīng)性重塑誘發(fā)急性CAVB[17]。這類患者通常有明確的心臟手術(shù)史，約有一半的患者可自行恢復(fù)傳導(dǎo)，只有3%～7%的患者需要放置永久性心臟起搏器治療[18]。

1.3 慢性獲得性CAVB 一些慢性疾病如動脈粥樣硬化、高血壓病、心肌病、梅毒、甲狀腺疾病以及房室結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤等可造成局部心肌瘢痕化，逐漸使竇房結(jié)和心室之間的傳導(dǎo)路徑喪失功能，進而引起房室傳導(dǎo)功能受限[19-20]，這類CAVB 有較長的相關(guān)疾病史，為漸進性惡化的房室傳導(dǎo)延遲至阻滯，多見于衛(wèi)生經(jīng)濟落后地區(qū)，常表現(xiàn)為永久性，預(yù)后較差，若不及時治療，很可能因此而致命，大多數(shù)患者一開始就需要安裝臨時起搏器，然后過渡到使用永久性起搏器[2]。

2 妊娠新發(fā)CAVB的治療

對于妊娠新發(fā)CAVB 患者，應(yīng)根據(jù)其癥狀、心功能分級、所在醫(yī)院的醫(yī)療條件、患者及家屬的意愿和對疾病風(fēng)險的認(rèn)知程度等綜合判斷，制定個性化治療方案。

2.1 孕期監(jiān)測 針對首次診斷患有CAVB 的孕婦，應(yīng)積極尋找可能的致病原因及誘因，尤其要排除獲得性因素，盡量在分娩前優(yōu)化患者的心功能狀態(tài)，建議成立心臟-產(chǎn)科團隊，其中至少包括產(chǎn)科醫(yī)生、心臟病專家和麻醉師，對此類患者進行聯(lián)合管理[21-22]。對心功能Ⅰ～Ⅱ級者，在除外心衰史及其他并發(fā)癥情況下，可予嚴(yán)密監(jiān)護下繼續(xù)妊娠[23]，但應(yīng)詳細告知疾病風(fēng)險，在整個妊娠分娩期，需不斷地進行心功能的評估，詢問是否有乏力、胸悶、氣促、咳嗽等自覺癥狀，必須特別注意器官末梢灌注減少的任何癥狀，如疲勞、頭暈、氣短、暈厥和尿量減少，加強心肺的聽診，同時動態(tài)進行相關(guān)指標(biāo)的檢測，見表1。對心功能Ⅲ～Ⅳ級，若經(jīng)抗心律失常治療后心功能仍無改善，建議終止妊娠[21-23]。

表1 妊娠期新發(fā)CAVB的監(jiān)測指標(biāo)

2.2 心臟起搏治療 起搏系統(tǒng)的原理是通過模擬心臟正常傳導(dǎo)的生物電信號，從而優(yōu)化心臟傳導(dǎo)功能進而改善患者血流動力學(xué)。雖然起搏器為患者的不可逆房室傳導(dǎo)阻滯提供了一種可靠的治療方法，但植入起搏器并非沒有負面影響[18]，其并發(fā)癥諸如出血(血腫)、氣胸、心臟損傷或填塞、鉛脫出、深靜脈血栓形成、感染(尤其是危及生命的心內(nèi)膜炎)以及鉛或鉛裝置故障等發(fā)生率高達12.4%[24]。由于妊娠期心臟生理性左移，置入起搏器手術(shù)操作難度增加，心臟穿孔風(fēng)險增高，還有射線暴露及后期電極位置調(diào)整、脈沖發(fā)生器更換等問題，對于妊娠分娩期新發(fā)CAVB患者，是否給予心臟起搏治療尚存在爭議[5-6，25-27]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對于無癥狀孕婦，永久性起搏器的放置可以避免，臨時性起搏器的放置則因人而異。DAS 等[25]報道了1 例患者，孕期產(chǎn)檢均正常，無手術(shù)、用藥、家族史，在分娩前2 d突發(fā)頭暈不適，行心電圖(ECG)提示心動過緩，心室率42 次/min，心臟結(jié)構(gòu)及呼吸系統(tǒng)檢測均正常，經(jīng)放置臨時心臟起搏器后剖宮產(chǎn)分娩，母兒預(yù)后良好。HIDAKA等[26]研究認(rèn)為對于孕期無需安置永久性心臟起搏器的CAVB 患者，分娩期可不必植入臨時心臟起搏器，從而避免因植入臨時起搏器帶來的出血、感染、心臟穿孔、栓塞等風(fēng)險。THAMAN等[27]觀察發(fā)現(xiàn)，不是所有的房室傳導(dǎo)阻滯患者都需要起搏治療，但由于房室傳導(dǎo)阻滯可能會在妊娠期進展，因而密切監(jiān)測是必需的。SUNDARARAMAN 等[6]也認(rèn)為預(yù)防性放置心臟起搏器并不總是適合無癥狀孕產(chǎn)婦，無癥狀患者是否需要臨時或永久性心臟起搏器應(yīng)逐案評估，許多患者可安全渡過妊娠分娩過程，無需起搏。由此可見，是否需要安裝起搏器，很大程度上取決于患者是否存在與心動過緩直接相關(guān)的癥狀。可逆性的癥狀應(yīng)予糾正，快速控制感染、貧血、電解質(zhì)紊亂、生理性刺激引起的迷走神經(jīng)張力過高等可能的致病因素，若患者孕前無運動限制，孕后血流動力學(xué)仍保持穩(wěn)定，起搏器可以避免[28]。然而，近年來出籠的關(guān)于心臟起搏器的適應(yīng)證，只是針對普通人群，并沒有專注于孕產(chǎn)婦這一特殊群體。筆者查閱了國內(nèi)外最新心律失常裝置治療指南[22，29]，總結(jié)出妊娠新發(fā)CAVB放置起搏器的適應(yīng)證如下：(1)永久起搏器適應(yīng)證：①癥狀性CAVB如嚴(yán)重心動過緩、充血性心衰或低心排量；②由于心律失常及其他醫(yī)療情況需用藥物治療，而這些藥物又能導(dǎo)致癥狀性心動過緩；③竇性停搏≥3 s 或清醒時逸搏心律的頻率為＜40 次/min 的無癥狀者；④獲得性CAVB，超過7 d 仍未恢復(fù)竇性心律者。(2)臨時起搏器適應(yīng)證：①心臟驟?；驀?yán)重心動過緩的急救；②放置永久性起搏器前過渡性應(yīng)用。起搏器類型的選擇要因人而異，傳統(tǒng)意義上雙腔起搏器即可糾正傳導(dǎo)異常，但對于青年女性尤其是對于部分合并心功能不全的新發(fā)傳導(dǎo)阻滯患者，心臟再同步化治療(CRT)可能是更好的選擇[30]。關(guān)于起搏心律的設(shè)置，不必強調(diào)一定要達到60 次/min 以上，應(yīng)逐步緩慢增加，避免引起充血性心力衰竭[31]。

2.3 抗心律失常藥物治療 目前缺乏抗心律失常藥物在妊娠合并CAVB 患者使用情況的臨床研究，指南及專家共識均首選心臟起搏器治療，藥物治療并無詳細介紹或多一筆略過，但在實際臨床工作中，尤其是在基層醫(yī)院中，因各種因素影響不能及時或無法放置起搏器，緊急狀態(tài)下仍需藥物治療過渡[32]。臨床常用于CAVB的藥物有阿托品、異丙腎上腺素及一些中草藥制劑。

2.3.1 阿托品 M 受體阻斷劑可阻斷竇房結(jié)的M2 受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，從而加快心率，用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室阻滯。FDA妊娠C類藥，推薦起始劑量為0.5 mg皮下或靜脈注射，可3～5 h 后重復(fù)使用，24 h 最大總劑量為3 mg[33]。但有學(xué)者認(rèn)為從首次用藥就可觀察出阿托品是否能夠發(fā)揮作用，若持續(xù)用藥1 mg患者心率仍無明顯提升，再次反復(fù)用藥意義不大，建議起搏治療[34]。

2.3.2 異丙腎上腺素 β受體激動劑可作用于心臟β1受體，使心收縮力增強，心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量和心肌耗氧量增加，禁用于冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進。FDA 妊娠C 類藥，對于CAVB 心率低于40 次/min 時，可用0.1～0.2 mg 溶于5%葡萄糖液100～200 mL 中緩慢靜滴，維持滴速為0.5～2 mL/min[32]，用藥期間需監(jiān)測血壓、血鉀、心排量，臨床常作為起搏治療前的過渡用藥。

2.3.3 中草藥制劑 中草藥治療緩慢性心律失常在用藥安全、緩解癥狀及改善預(yù)后方面具有獨特的優(yōu)勢，適用于臨床有胸悶、頭暈癥狀、心率偏慢、尚無起搏指征的患者[35]。有研究表明中成藥治療緩慢性心律失常療效排序依次為：參仙升脈口服液＞參松養(yǎng)心膠囊＞心寶丸＞寧心寶膠囊[36]。參仙升脈口服液由紅參、淫羊藿、丹參等8 味藥組合而成，可通過多途徑及作用靶點改善心肌細胞的自律性及傳導(dǎo)性，起到提升心率的作用[37]。用法：一次2 支，2 次/d 口服。但不適用于緊急情況下的搶救。關(guān)于抗心律失常藥物對人類胎兒影響的研究非常有限，絕大多數(shù)數(shù)據(jù)均來自于動物實驗，孕期長期維持使用必須權(quán)衡治療獲益與潛在的毒副作用，有研究表明：有起搏適應(yīng)證的患者，若不能及時放置心臟起搏器治療，可能發(fā)生一系列并發(fā)癥如感染、心肺驟停、難治性心律失常甚至猝死等[38]。因而，對于有癥狀性的CAVB，起搏治療仍應(yīng)考慮為首選的治療方法。

2.4 免疫抑制治療 基于CHB 的免疫起源性，有學(xué)者們開始嘗試運用免疫抑制劑如羥氯喹來治療曾孕育過CHB胎兒的孕婦，并認(rèn)為可以降低再次妊娠的復(fù)發(fā)率[39]。但對成年后才被診斷的CAVB進行免疫治療是否同樣有效罕見報道。有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)成人CAVB 和抗SSA/Ro 抗體的關(guān)系可分為獲得型和晚期進展型兩種表現(xiàn)形式：獲得型是指抗SSA/Ro 抗體和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)免疫反應(yīng)直接導(dǎo)致成人CAVB，實驗室檢查表現(xiàn)為抗SSA/Ro 抗體陽性；晚期進展型是指抗SSA/Ro 抗體引起的CHB 晚期進展為CAVB，實驗室檢查患者抗SSA/Ro 抗體一般陰性，但患者母親抗SSA/Ro抗體陽性，只有獲得型CAVB患者可通過免疫抑制治療使其房室傳導(dǎo)功能得到恢復(fù)。這無疑給臨床治療提供了一條新思路[40]。目前關(guān)于成人CAVB的免疫抑制治療多為個案報道[41-43]，雖療效肯定但樣本量較小，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，妊娠分娩期新發(fā)的CAVB緊急情況下仍依賴起搏器的使用。

2.5 終止妊娠的時機與方式 CAVB孕婦、心功能Ⅰ～Ⅱ級者，若無其他妊娠合并癥及并發(fā)癥，一般選擇在妊娠37～39周終止妊娠[21，26]，心功能Ⅰ級者可在嚴(yán)密監(jiān)護下經(jīng)陰道分娩，并適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征，在第一產(chǎn)程早期進行低劑量脊髓-硬膜外聯(lián)合鎮(zhèn)痛，以減少交感神經(jīng)潮和心排血量變化的風(fēng)險，第二產(chǎn)程可采取胎吸或產(chǎn)鉗助產(chǎn)，并協(xié)助避免在子宮收縮時使用Valsalva動作(可導(dǎo)致反射性心動過緩)；心功能Ⅱ級者以選擇性剖宮產(chǎn)為宜，采用連續(xù)硬膜外麻醉最為安全[23]，緊急情況下如果需要全身麻醉，首選不易引起心動過緩的誘導(dǎo)藥物，如氯胺酮或依托咪酯[31，44]。

2.6 產(chǎn)褥期處理 產(chǎn)后72 h 內(nèi)仍是心臟負擔(dān)較重的時期，對患有CAVB 的產(chǎn)婦仍不能放松警惕。NAKASHIMA等[45]觀察發(fā)現(xiàn)，CAVB 患者往往能夠很好的耐受孕期及分娩期血流動力學(xué)的改變，反而在產(chǎn)后更容易發(fā)生心臟事件(分娩后3個月內(nèi)的心肺驟停、充血性心力衰竭或永久性起搏器置入)，且有CAVB家族史的患者發(fā)生心肺驟停事件風(fēng)險增高。因而，產(chǎn)后仍要加強對患者生命體征、血氧飽和度的監(jiān)測，抗生素、低分子肝素應(yīng)納入常規(guī)治療。

3 結(jié)語

實際臨床工作中，比較多見的是孕前即患有CAVB 且得益于起搏治療然后妊娠的患者，妊娠新發(fā)CAVB 者罕見，很多孕婦甚至醫(yī)生對心動過緩產(chǎn)生的先兆癥狀如疲勞、頭暈、氣短、黑矇重視不夠，認(rèn)為是妊娠引起的生理改變，而孕產(chǎn)期的起搏治療又因患者恐懼射線、長期放置“異物”、費用高及手術(shù)風(fēng)險等問題受到重重阻礙?；颊呒凹覍賹膊?yán)重程度缺乏認(rèn)知，年輕醫(yī)師對手術(shù)操作信心不足，起搏器置入的最佳時機、基礎(chǔ)心率的設(shè)定尚缺乏統(tǒng)一的指南，在產(chǎn)科分秒必爭的情況下，極大地增加了工作的困難及風(fēng)險。此外，中醫(yī)中藥及免疫抑制劑對治療妊娠新發(fā)CAVB 的有效性及安全性尚缺乏大樣本臨床研究，這些都是未來亟需解決的問題?？傊?，在今后的臨床實踐中，應(yīng)重視妊娠新發(fā)CAVB 患者的先兆癥狀，盡早給予全面的評估，評估造成CAVB 的原因、誘因和潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病的可能性，根據(jù)其癥狀、孕周及心功能分級制定個性化治療方案，并提供前瞻性指導(dǎo)幫助患者快速做出決策，對有癥狀的CAVB 孕產(chǎn)婦放置心臟起搏器是首選的治療方法，無癥狀者是否需要心臟起搏器應(yīng)逐案評估，同時加強圍生期監(jiān)測、注意識別和規(guī)避風(fēng)險以改善妊娠結(jié)局，并可望采取多中心聯(lián)合研究，完善起搏器應(yīng)用于孕產(chǎn)婦的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，健全CAVB 藥物治療信息，防止不必要的并發(fā)癥及醫(yī)療支出。