甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌治療孕早期細(xì)菌性陰道炎的療效及對妊娠結(jié)局的影響

藍(lán)麗萍，廖世雄，劉小慧

惠州市中心人民醫(yī)院藥學(xué)部1、產(chǎn)科2，廣東 惠州 516001

細(xì)菌性陰道炎是由于陰道內(nèi)菌群微生態(tài)失衡導(dǎo)致的混合感染，是婦科常見局部炎性疾病，臨床可見外陰瘙癢、陰道分泌物異常等癥狀[1]。妊娠期女性因機(jī)體激素水平升高、自身免疫下降等因素，更容易發(fā)生陰道微生態(tài)環(huán)境失衡，極大增加妊娠期女性細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生風(fēng)險[2]。相關(guān)研究表明，妊娠期合并細(xì)菌性陰道炎與胎膜早破、宮內(nèi)感染、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[3]。對于妊娠期合并細(xì)菌性陰道炎而言，及早發(fā)現(xiàn)并采取干預(yù)措施顯得尤為重要。目前，臨床上治療妊娠期細(xì)菌性陰道炎多以局部用藥為主，以期降低藥物對胎兒的影響[4]。本研究分析了甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌治療孕早期細(xì)菌性陰道炎的療效及妊娠結(jié)局，旨在為妊娠期合并細(xì)菌性陰道炎的臨床診療提供參考，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年1 月至2019年12 月惠州市中心人民醫(yī)院收治的130 例孕早期合并細(xì)菌性陰道炎患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合謝幸等主編《婦產(chǎn)科學(xué)》(8 版)中關(guān)于細(xì)菌性陰道炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②確診孕周≤18 周，單胎自然妊娠；③確診后未接受其他治療；④既往無陰道炎癥或相關(guān)感染史等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎、心、肺等重要臟器功能不全，惡性腫瘤，代謝性疾病等；②妊娠高血壓、妊娠糖尿病等合并癥者；③確診后采取其他治療者；④對本研究所用藥物過敏者。根據(jù)治療方案不同將55例益生菌治療者納入益生菌組，75例甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌治療者納入聯(lián)合治療組。益生菌組患者年齡22～37 歲，平均(30.28±3.11)歲；確診孕周12～18 周，平均(15.34±2.26)周；產(chǎn)次1～3 次，平均(1.18±0.25)次。聯(lián)合治療組患者年齡23～38 歲，平均(31.03±3.23)歲；確診孕周12～18周，平均(15.46±2.31)周；產(chǎn)次1～3 次，平均(1.21±0.27)次。兩組患者的年齡、孕周、孕次等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均于用藥前先采用生理鹽水清洗外陰，益生菌組將益生菌制劑(益盟婦寶，香港益盟生物科技有限公司)置入陰道深部，1 次/d。聯(lián)合治療組白天使用益生菌制劑，將其置入陰道深部，1次/d，睡前將甲硝唑凝膠(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057598)置入陰道深部，1次/d，兩組患者均連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)陰道pH值和陰道分泌物Nugent 評分：兩組患者在治療前1 d 和治療結(jié)束后1 d 測定陰道pH 值，正常參考范圍3.8～4.2；同時取陰道分泌物進(jìn)行檢測，采用如下標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行Nugent評分，100 倍油鏡視野下乳桿菌數(shù)＞30，無其他雜菌，Nugent 評分為0 分；乳桿菌數(shù)＞30，伴有極少量雜菌，Nugent評分為1 分；乳桿菌數(shù)＞30，伴有少量雜菌，Nugent評分為2分；乳桿菌數(shù)＜30，伴有少量雜菌，Nugent評分為3 分；革蘭染色陽性球菌為主，Nugent 評分為4 分；少量乳桿菌及其他雜菌，Nugent 評分為5 分；少量乳桿菌和大多數(shù)革蘭染色陰性桿菌，Nugent評分為6 分；多數(shù)革蘭染色陽性球菌、革蘭染色陰性桿菌、白細(xì)胞及5～6 個乳桿菌，Nugent 評分為7 分；無乳桿菌，大量革蘭染色陰性桿菌，Nugent 評分為8 分。Nugent評分分值越高則陰道細(xì)菌感染程度越高。(2)陰道灌洗液炎癥因子水平：分別在兩組患者治療前1 d 和治療結(jié)束后1 d 收集陰道灌洗液，常規(guī)離心處理后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平，所用試劑盒均購自上?？道噬锟萍加邢薰?，嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書進(jìn)行操作。(3)治療效果：療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]，治愈，陰道pH值在3.8～4.2，病原體檢測呈陰性，臨床正常完全消失，Nugent評分＜3分；好轉(zhuǎn)，陰道pH值接近3.8～4.2，病原體檢測呈陰性，臨床癥狀減輕，Nugent 評分4～5 分；無效，陰道pH值＜3.8或＞4.2，病原體檢測呈陽性，臨床癥狀未見改善，Nugent評分＞5 分；治療有效率=[(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)]×100%。(4)妊娠結(jié)局情況：追蹤兩組患者妊娠結(jié)局，比較兩組患者早產(chǎn)、胎膜早破、宮內(nèi)感染、新生兒感染、產(chǎn)褥期感染以及胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分比較 兩組患者治療前陰道pH值及陰道分泌物Nugent 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的陰道pH 值及陰道分泌物Nugent評分均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于益生菌組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的陰道灌洗液炎癥因子水平比較 兩組患者治療前的陰道灌洗液IL-6、IL-8水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的陰道灌洗液IL-6、IL-8 水平明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于益生菌組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)陰道pH值 陰道分泌物Nugent評分益生菌組聯(lián)合治療組t值P值55 75治療前4.65±0.42 4.69±0.43 0.531 0.298治療后4.29±0.28a 3.92±0.19a 8.473 0.001治療前7.82±0.77 7.77±0.74 0.372 0.355治療后4.46±0.35a 3.89±0.21a 10.743 0.001

表2 兩組患者治療前后的陰道灌洗液炎癥因子水平比較(±s，pg/m)

表2 兩組患者治療前后的陰道灌洗液炎癥因子水平比較(±s，pg/m)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)IL-6 IL-8益生菌組聯(lián)合治療組t值P值55 75治療前21.32±3.18 22.01±3.21 1.217 0.113治療后10.02±1.89a 5.33±0.84a 17.200 0.001治療前9.24±1.33 9.31±1.35 0295 0.384治療后2.87±0.46a 1.23±0.28a 23.446 0.001

2.3 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合治療組患者的治療總有效率為97.33%，明顯高于益生菌組的85.45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.744，P=0.029＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的治療效果比較(例)

2.4 兩組患者的妊娠結(jié)局比較 兩組患者均無胎兒畸形情況出現(xiàn)，且聯(lián)合治療組患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為10.67%，明顯低于益生菌組的23.64%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.941，P=0.047＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的妊娠結(jié)局比較(例)

3 討論

女性陰道內(nèi)往往存在多種需氧和厭氧菌及其他微生物的共生，彼此間相互依存、相互制約，從而形成相對穩(wěn)定的陰道微生態(tài)環(huán)境。乳桿菌在健康的陰道微生態(tài)環(huán)境中是最主要的優(yōu)勢菌，通過維持陰道酸堿平衡、抑制內(nèi)源性或外源性致病菌而保障陰道不受致病菌感染[8]。處于妊娠期女性由于機(jī)體免疫力下降，體內(nèi)激素水平持續(xù)升高，陰道黏膜充血水腫等因素使得陰道致病菌易感風(fēng)險增加，因而妊娠合并細(xì)菌性陰道炎的發(fā)病率較高[9]。既往研究表明，妊娠合并細(xì)菌性陰道炎不僅影響孕母身心健康及生活質(zhì)量，而且致病菌通過上行感染還可造成胎膜早破、宮內(nèi)感染、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[10]。因此關(guān)注妊娠期細(xì)菌性陰道炎的臨床診療對圍產(chǎn)期保健具有重要意義。

相比于非妊娠期細(xì)菌性陰道炎的臨床治療手段，妊娠合并細(xì)菌性陰道炎的用藥必須科學(xué)權(quán)衡對胎兒及孕母的危害和治療效果[11]。此外，既往研究認(rèn)為單一藥物治療細(xì)菌性陰道炎往往易產(chǎn)生耐藥性，因此推薦聯(lián)合用藥以發(fā)揮優(yōu)勢互補(bǔ)的治療效果[12]。甲硝唑凝膠是臨床上治療細(xì)菌性陰道炎的常用藥物，該藥具有抗菌譜廣、療效確切等優(yōu)勢。不過有研究認(rèn)為孕早期使用甲硝唑治療細(xì)菌性陰道炎具有復(fù)發(fā)率高、易造成繼發(fā)性需氧菌感染等不足，而且大量使用甲硝唑還存在早產(chǎn)、胎兒畸形等風(fēng)險[13]。近年來，益生菌制劑治療細(xì)菌性陰道炎得到廣泛應(yīng)用，使用益生菌制劑補(bǔ)充乳桿菌而抑制致病菌增殖，重建陰道微生態(tài)環(huán)境而達(dá)到治療細(xì)菌性陰道炎的目的。然而有研究報道，單一使用益生菌制劑治療細(xì)菌性陰道炎并無法獲取確切療效[14]。本研究通過采用甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌制劑治療孕早期細(xì)菌性陰道炎，結(jié)果顯示兩組患者治療前陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分均顯著低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于益生菌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。上述結(jié)果反映出單一益生菌或甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌均能有效改善孕早期細(xì)菌性陰道炎患者陰道pH值及陰道分泌物Nugent評分，但是甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌對患者陰道pH值和陰道分泌物Nugent評分的改善程度更加明顯。此外聯(lián)合治療組治療總有效率為97.33%，明顯高于益生菌組的85.45%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示聯(lián)合治療組臨床療效更加確切。分析認(rèn)為，甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌制劑治療孕早期細(xì)菌性陰道炎，能夠充分發(fā)揮甲硝唑凝膠抗菌譜廣之效，快速抑制陰道致病菌增殖[15]；益生菌制劑的使用則補(bǔ)充乳桿菌等菌群種類與數(shù)量，加速陰道微生態(tài)環(huán)境重建，從而利于該病的臨床治療。相關(guān)研究表明，細(xì)菌性陰道炎往往伴發(fā)嚴(yán)重的周身炎癥表現(xiàn)[16]。本研究通過對兩組患者治療前后陰道灌洗液中炎癥因子水平的比較，發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者陰道灌洗液IL-6、IL-8水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組患者明顯低于益生菌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示聯(lián)合治療組對降低患者陰道炎癥因子及炎癥反應(yīng)程度均有積極效果。通過比較兩組患者妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為10.67%，明顯低于益生菌組的23.64%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。表明甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌制劑治療孕早期細(xì)菌性陰道炎能夠顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，改善母嬰妊娠結(jié)局。分析認(rèn)為，甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌制劑能夠迅速改善陰道微生態(tài)環(huán)境失衡，降低細(xì)菌性陰道炎對妊娠中孕母及胎兒的影響，從而有利于降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。不過本研究仍有部分患者治療無效，分析其原因可能與感染較重以及對甲硝唑耐藥有關(guān)，臨床上對于這部分患者可以再次治療或者應(yīng)用其他藥物治療，如可以選擇局部應(yīng)用制霉素等方法。

綜上所述，甲硝唑凝膠聯(lián)合益生菌制劑治療孕早期細(xì)菌性陰道炎療效確切，能夠有效改善患者陰道微生態(tài)環(huán)境和抑制炎癥反應(yīng)，從而降低不良妊娠發(fā)生風(fēng)險，值得臨床推廣應(yīng)用。