《卵巢透明細(xì)胞癌臨床診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2022年版)》解讀

鄭靜，王登鳳，張杰，石宇，彭立平，張燦，狄文，向陽(yáng)，張國(guó)楠

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心（鄭靜、王登鳳、張杰、石宇、彭立平、張燦、張國(guó)楠）；200127上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 婦產(chǎn)科（狄文）；100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科（向陽(yáng)）

1 制定的背景與目的

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer， EOC），簡(jiǎn)稱(chēng)卵巢癌，在女性生殖系統(tǒng)三大常見(jiàn)惡性腫瘤中，發(fā)生率排第3位，但其復(fù)發(fā)率和病死率卻高居首位。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2020）顯示，全球EOC新發(fā)病例約31.4萬(wàn)/年，死亡約20.7萬(wàn)/年；而我國(guó)EOC新發(fā)病例約5.5萬(wàn)/年，死亡約3.8萬(wàn)/年，均較2018年的5.3萬(wàn)和3.1萬(wàn)有所上升［1］。由于早期EOC患者通常無(wú)明顯癥狀，又缺乏有效的早期篩查與診斷方法，約75%的患者在就診時(shí)已處于臨床晚期［國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2014

Ⅲ～Ⅳ期］，EOC也是一種異型性較高的腫瘤，不同病理類(lèi)型基因組特征不盡相同，在治療過(guò)程中易產(chǎn)生化療耐藥，加之晚期EOC患者的復(fù)發(fā)率極高，因此患者預(yù)后較差。

卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是EOC中一種特殊病理類(lèi)型，在EOC中并不少見(jiàn)，占EOC的5%～25%，位于EOC眾多組織學(xué)亞型中第2位。OCCC由胞漿透明、嗜酸性和靴釘樣細(xì)胞組成，因其細(xì)胞質(zhì)透明，故得名。其發(fā)病率有明顯的人種和地域差異，在黑人EOC患者中最低，亞裔EOC患者中最高［2］。在亞洲國(guó)家尤其日本為OCCC的高發(fā)區(qū)域。早期OCCC預(yù)后較好，但因OCCC對(duì)化療客觀反應(yīng)率差等原因，晚期OCCC患者預(yù)后較其他類(lèi)型EOC更差，治療過(guò)程中存在很多困難。長(zhǎng)期以來(lái)，OCCC以其獨(dú)特的生物學(xué)行為及不良預(yù)后，一直是臨床診治的難點(diǎn)問(wèn)題。為規(guī)范和指導(dǎo)OCCC患者的診治，改善患者預(yù)后，基于此，OCCC臨床診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)出臺(tái)，以解臨床工作之需。

2 重視前驅(qū)病變子宮內(nèi)膜異位癥（endo- metriosis，EMs）病史

EMs是一種常見(jiàn)的婦科疾病，其中卵巢EMs與OCCC發(fā)生和形成的相關(guān)性已經(jīng)在多個(gè)研究中得到證實(shí)，大約一半以上的OCCC合并EMs，其中1/3直接起源于EMs病灶［2］。在臨床診治工作中，應(yīng)重視EMs特別是卵巢EMs與OCCC的相關(guān)性，在臨床診治工作中，應(yīng)謹(jǐn)惕EMs特別是卵巢EMs，將卵巢EMs作為OCCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3 從病理學(xué)與分子生物學(xué)特點(diǎn)理解OCCC的臨床特殊性

3.1 病理學(xué)與臨床特點(diǎn)

《WHO女性生殖道腫瘤分類(lèi)》將卵巢透明細(xì)胞腫瘤劃分為良性、交界性及惡性三類(lèi)［3］，因惡性卵巢透明細(xì)胞腫瘤發(fā)病率較交界性與良性卵巢透明細(xì)胞腫瘤高，故OCCC在臨床上并不少見(jiàn)。OCCC在鏡下觀，其細(xì)胞核往往表現(xiàn)為各種核異型性同時(shí)存在，且以輕度核異型性為主，顯著核異型性同時(shí)存在。因此，OCCC在發(fā)生發(fā)展模式中是歸屬為Ⅰ型EOC的，但其晚期的生物學(xué)行為表現(xiàn)及不良預(yù)后又與典型的Ⅰ型EOC不同，表現(xiàn)出Ⅱ型EOC的特征。從其病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)中找到了答案，即OCCC均為高級(jí)別癌，OCCC也是Ⅰ型中唯一的高級(jí)別癌，類(lèi)似于Ⅱ型EOC，所以，OCCC病理學(xué)的特殊性導(dǎo)致了其生物學(xué)與臨床表現(xiàn)的特殊性［4］。

3.2 分子生物學(xué)與臨床特點(diǎn)

以卵巢高級(jí)別漿液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）為代表的Ⅱ型EOC，其分子生物學(xué)重要特征之一就是TP53突變，同時(shí)，20%～25%的BRCA1/2突變，具有家族遺傳性。TP53突變導(dǎo)致腫瘤對(duì)鉑類(lèi)化療藥物敏感，而B(niǎo)RCA突變者對(duì)PARP抑制劑維持治療療效顯著。但與HGSC不同，OCCC患者中BRCA1/2 胚系突變少見(jiàn)，僅為2.1%～6%，因此認(rèn)為，OCCC的發(fā)生與家族史無(wú)明顯相關(guān)性［5-6］。 且OCCC患者中TP53常表現(xiàn)為野生型，OCCC對(duì)鉑類(lèi)化療藥物的敏感性較差，容易產(chǎn)生耐藥性，是否與TP53野生型有關(guān)，尚需進(jìn)一步明確。OCCC中BRCA野生型相對(duì)多見(jiàn)，故對(duì)其化療后的維持治療，應(yīng)根據(jù)是否應(yīng)用過(guò)貝伐珠單抗，參照HGSC來(lái)選擇PARP抑制劑進(jìn)行維持治療。

PIK3CA和ARID1A是OCCC最常見(jiàn)的突變基因，通過(guò)持續(xù)產(chǎn)生白介素-6參與透明細(xì)胞的癌變，因此，有望成為其個(gè)體化治療的靶點(diǎn)基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有PIK3CA通路抑制劑上市，相信不久的將來(lái)，用于治療OCCC相關(guān)臨床研究結(jié)果會(huì)有所報(bào)道。

4 副腫瘤綜合征可能成為首發(fā)癥狀

OCCC有更多的伴隨癥狀。副腫瘤綜合征是某些惡性腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移之前就已產(chǎn)生影響遠(yuǎn)隔的臟器，引起其功能障礙。約10%OCCC患者伴有附腫瘤綜合癥，主要是以食欲減退、煩渴、多尿?yàn)橹饕R床癥狀的高鈣血癥，除此外還有心電圖的異常，包括心律失常和QT間期的縮短等［7］。所以，在臨床工作中，若有卵巢大包塊合并高鈣血癥的患者，應(yīng)考慮OCCC以及卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌的可能性。此外，對(duì)于OCCC，血鈣可作為另一種“指標(biāo)”，因其在手術(shù)切除OCCC病灶后，36小時(shí)內(nèi)血鈣多數(shù)恢復(fù)正常，在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，血鈣隨之增高。

OCCC發(fā)生深靜脈血栓栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)是其他EOC的2倍，甚至常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。并且常合并有血栓性疾病或栓塞并發(fā)癥，并可成為首發(fā)癥狀。且與其預(yù)后不良相關(guān)。

5 重視卵巢大包塊而不僅僅是CA125值是否升高

OCCC多數(shù)表現(xiàn)為囊性結(jié)構(gòu)為主的囊性或囊實(shí)性占位，尤其是繼發(fā)于卵巢EMs者，腫塊多呈囊性，腫塊往往較大，直徑3～30 cm不等，平均直徑為 15 cm，單側(cè)卵巢腫塊多見(jiàn)。因此，對(duì)于卵巢囊腫大于10 cm、且有卵巢EMs病史或者體征者，術(shù)中除了要考慮卵巢交界性腫瘤外，還要考慮有OCCC的可能性，避免囊腫破裂，做好無(wú)瘤防范措施。晚期OCCC多數(shù)伴有腹水，隨之有CA125值升高，但CA125平均值常低于其他非粘液上皮性腫瘤，但CA125值的高低與患者預(yù)后無(wú)關(guān)，但有研究表明，CA125值在化療2個(gè)周期內(nèi)恢復(fù)正常的患者5年總生存率更高［8］，由此可見(jiàn)，OCCC患者的預(yù)后與CA125值恢復(fù)正常的時(shí)間有關(guān)。

6 免疫組化染色有助于診斷與鑒別診斷

OCCC鏡下形態(tài)多樣，但靴釘狀細(xì)胞是透明細(xì)胞癌的標(biāo)志。靴釘狀細(xì)胞在鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞核位于細(xì)胞質(zhì)頂端，并且核大深染，突向管腔［5］。OCCC細(xì)胞核從輕度異型性到顯著異型性同時(shí)存在，主要表現(xiàn)為輕度核異型性細(xì)胞。同時(shí)，在術(shù)中冰凍切片時(shí)，因OCCC細(xì)胞核分裂象較少，且標(biāo)志性的鞋釘狀細(xì)胞辨認(rèn)困難，因此，術(shù)中冰凍診斷有難度，容易將OCCC誤診為其他類(lèi)型的卵巢腫瘤，如卵巢內(nèi)胚竇瘤、卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤等，甚至誤診為良性腫瘤。所以，在臨床工作中，需要病理科醫(yī)生結(jié)合腫瘤的大體觀及鏡下的特點(diǎn)、甚至免疫組化染色進(jìn)行綜合分析才能得出準(zhǔn)確診斷。

新天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）和肝細(xì)胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1 beta，HNF1β）是目前診斷OCCC兩個(gè)可靠的免疫抗體。HNF1β在OCCC組織學(xué)免疫抗體中敏感度較高，但特異性較低；而Napsin A則表現(xiàn)為特異性較高，靈敏度相對(duì)較弱［9］。因此，將Napsin A及HNF1β兩項(xiàng)免疫抗體聯(lián)合用于診斷OCCC，其靈敏度及特異性均高于二者單獨(dú)使用。OCCC免疫組化HNF1?（+）及Napsin A（+），而常常表現(xiàn)為ER（-）、PR（-）、 WT1（-）、p53（-）。這些較特異性的免疫組化指標(biāo)組合可以將OCCC與HGSC、子宮內(nèi)膜樣腺癌、卵黃囊瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌相鑒別，提高診斷的準(zhǔn)確性。

7 臨床治療的注意點(diǎn)

7.1 避免腫瘤破裂

根據(jù)Hoskins等［10］報(bào)道，腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性以及腫瘤破裂均影響患者預(yù)后，因此推薦使用開(kāi)腹手術(shù)盡量避免腫瘤破裂引起分期上升，影響患者預(yù)后。

7.2 實(shí)施保留生育功能手術(shù)須慎重

OCCC組織學(xué)類(lèi)型較為特殊，有獨(dú)特的生物學(xué)行為，其組織學(xué)類(lèi)型本身就是OCCC患者預(yù)后差的高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于OCCC患者不推薦行保留生育功能的手術(shù)（fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS）（包括患側(cè)附件切除術(shù)和保留生育功能的全面分期術(shù)）［11］。即便對(duì)于有強(qiáng)烈生育意愿且有嚴(yán)密隨訪條件的患者也需要十分謹(jǐn)慎，僅作為IA期患者的一種治療 選擇。

7.3 分期手術(shù)強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)

包含盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)的系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除是以手術(shù)分期為目的。即便是臨床診斷為I期的OCCC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率也較高［12］，故系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除是早期OCCC患者手術(shù)治療的重要組成部分，旨在明確患者分期，且多個(gè)回顧性的研究已經(jīng)證實(shí)了OCCC早期患者行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)，I期OCCC患者術(shù)中淋巴切除的數(shù)目是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素［13］，所以含有系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)的EOC全面分期術(shù)才是OCCC患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

7.4 除IA期外，化療仍是治療的關(guān)鍵

對(duì)于早期OCCC患者化療與否及化療周期數(shù)存在爭(zhēng)議。部分研究結(jié)果表明FIGO I期的OCCC患者沒(méi)有從輔助化療中獲益。但也有支持FIGO I期的OCCC患者從輔助化療中獲得顯著生存優(yōu)勢(shì)的報(bào)道［14］。行全面分期術(shù)后的IA期的OCCC患者5年無(wú)病生存率可達(dá)95%以上［15］，對(duì)于有嚴(yán)密隨訪條件的IA期患者可以選擇術(shù)后行3周期化療或者在充分知情告知的情況下可選擇隨訪觀察，其余的I期及以上患者均應(yīng)行術(shù)后輔助化療。

同卵巢HGSC一樣，紫杉醇+卡鉑（TC）方案仍是術(shù)后輔助化療的首選方案。根據(jù)高級(jí)別的臨床前瞻性臨床對(duì)照研究顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑（CPT+P）方案與 TC方案療效相當(dāng)，但副反應(yīng)不同，故臨床上可針對(duì)患者副反應(yīng)的不同作為替代選擇方案。

7.5 慎用新輔助化療

HGSC常應(yīng)用新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），NACT后的間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以降低手術(shù)的難度，提高R0的比例，降低圍術(shù)期的并發(fā)癥。但是，不同的是，OCCC對(duì)化療相對(duì)不敏感，患者對(duì)化療的客觀反應(yīng)率相對(duì)較低，更易發(fā)生鉑耐藥。晚期OCCC患者在選擇新輔助化療時(shí)需更加謹(jǐn)慎，要慎用NACT。EOC腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）對(duì)于晚期OCCC患者的臨床意義及價(jià)值更為突出，故PDS應(yīng)該成為晚期OCCC患者的首選治療方案。

8 靶向治療是未來(lái)治療的希望

OCCC生物學(xué)行為較為獨(dú)特，BRCA1/2突變少見(jiàn)，TP53常呈陰性，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair， dMMR）卻較HGSC常見(jiàn)。目前暫無(wú)獲批的OCCC特異性的靶向藥物，但有多項(xiàng)臨床研究正在開(kāi)展。如，因OCCC與轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌的相似性，多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，GOG-254研究舒尼替尼及NRG-GY001研究卡博替尼在復(fù)發(fā)性O(shè)CCC中表現(xiàn)出了一定療效［16-17］；KEYNOTE-100［18］等各項(xiàng)研究中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在OCCC展現(xiàn)出了有效性及安全性，也建議患者在治療時(shí)常規(guī)行dMMR檢測(cè)。此外，根據(jù)PI3K/AKT/mTOR、VEGF、IL-6/STAT3和HNF-1?等信號(hào)通路的相關(guān)研究，這些通路中的相關(guān)靶點(diǎn)可能是OCCC治療的突破點(diǎn)，希望多開(kāi)展多中心臨床實(shí)驗(yàn)，并鼓勵(lì)患者參與臨床實(shí)驗(yàn)，以獲得更多特異性靶點(diǎn)。

9 總 結(jié)

OCCC是一種特殊組織學(xué)類(lèi)型的EOC，具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，臨床表現(xiàn)為單側(cè)卵巢的大腫瘤，但CA125往往較其他非黏液性腫瘤低。常與EMs伴發(fā)，多數(shù)在早期被發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)后好，晚期預(yù)后甚至比HGSC更差。其治療方法目前主要參照HGSC，但在行FSS時(shí)需更謹(jǐn)慎。OCCC對(duì)化療客觀反應(yīng)率相對(duì)較低，在臨床治療中應(yīng)合理選擇NACT，但R0切除仍是患者獲益的關(guān)鍵。對(duì)于BRCA1/2突變者晚期患者，治療結(jié)束后達(dá)到完全緩解或者部分緩解后仍推薦聚腺苷二磷酸-核糖聚合酸抑制劑（PARPi）維持治療。對(duì)于晚期或者復(fù)發(fā)的OCCC患者可考慮行相關(guān)靶向治療，但目前缺乏高級(jí)別證據(jù)支持。開(kāi)展更多國(guó)際合作的臨床研究，鼓勵(lì)晚期或復(fù)發(fā)患者參與臨床實(shí)驗(yàn)，尋找潛在的靶點(diǎn)或者生物標(biāo)志物，是改善晚期或者復(fù)發(fā)OCCC預(yù)后的關(guān)鍵所在。