五味子木脂素治療神經(jīng)精神疾病作用機制及藥物相互作用研究進展

姜靜靜 余史丹 婁月芬

(1 同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院藥劑科，上海，200434；2 聯(lián)勤保障部隊第906醫(yī)院，寧波，315300)

五味子為木蘭科植物五味子[Schisandrachinensis(Turcz.)Baill]，習稱“北五味子”，或華中五味子(SchisandrasphenantheraRehd.et Wils.)，習稱”南五味子”的干燥果實。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，位列上品，味酸，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)，具有收斂固澀，益氣生津，補腎寧心之功效[1]。木脂素是五味子中主要活性物質(zhì)，主要有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、戈米辛等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素具有保肝，抗腫瘤，止咳，保護神經(jīng)等藥理作用[3-5]。近年來關(guān)于五味子木脂素對于神經(jīng)及精神方面疾病如阿爾茨海默病、抑郁、焦慮等治療作用逐漸被人們重視，國內(nèi)外學者對相關(guān)作用機制進行了大量深入的研究[6-9]。此外，五味子木脂素與免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物等合用時可能會發(fā)生基于藥物代謝酶和P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用。本文對五味子木脂素治療神經(jīng)精神疾病的分子機制及藥物相互作用進行歸納總結(jié)，以期為五味子在神經(jīng)精神疾病的臨床應(yīng)用提供參考。

1 五味子木脂素治療神經(jīng)精神疾病的分子機制

1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)(Central Neurotransmitter，CNT)介導(dǎo)中樞神經(jīng)細胞的活動和相互調(diào)節(jié)[10]。研究發(fā)現(xiàn)CNT參與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[11-12]，五味子木脂素成分可以通過調(diào)節(jié)CNT對神經(jīng)精神疾病發(fā)揮治療作用。

Wei等[13]研究了五味子木脂素對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的治療效果，并將認知障礙改善與小鼠大腦中CNT及其代謝物的改變相關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示五味子木脂素可以改變小鼠大腦中9種CNT及其代謝物的水平，從而改善APP/PS1小鼠的學習和記憶障礙，該研究為五味子木脂素治療阿爾茨海默病提供了一種新策略。對于失眠的治療，五味子木脂素可通過提高下丘腦中5-羥色胺和γ-氨基丁酸的水平，降低谷氨酸等改善氯苯丙氨酸誘發(fā)的失眠[14-15]。Yan等[16]用強迫游泳實驗研究了五味子木脂素的抗抑郁樣作用，顯示抗抑郁樣活性可能與5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸系統(tǒng)的修飾有關(guān)。在抗焦慮方面，Chen等[17]使用明暗交替實驗研究了五味子木脂素對束縛應(yīng)激小鼠焦慮癥的影響，結(jié)果表明五味子木脂素可通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)單胺遞質(zhì)和血漿皮質(zhì)酮，有效逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘發(fā)的焦慮水平。

1.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是神經(jīng)損傷和神經(jīng)病變發(fā)展的危險因素之一[18]，抗氧化應(yīng)激的治療在神經(jīng)精神疾病的預(yù)防和治療中具有重要意義[19]。五味子木脂素被認為是一種高度的抗氧化劑，在治療神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮重要作用。Han等[20]研究了五味子木脂素對東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠學習和記憶障礙的保護作用，結(jié)果顯示五味子木脂素可通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物(Peroxisome Proliferator-activated Receptor-gamma Co-activator-1alpha,PGC-1α)通路來增強抗氧化酶(超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶)的活性，抑制小鼠海馬中丙二醛的形成，從而改善小鼠的學習和記憶障礙。Li等[21]研究了五味子木脂素對帕金森病的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)五味子木脂素可以通過提高谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性水平，有效改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導(dǎo)的帕金森綜合征小鼠的紋狀體中行為、運動功能障礙、多巴胺水平、多巴胺能神經(jīng)元和酪氨酸羥化酶陽性細胞的缺陷。

β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在阿爾茨海默病的進展中起著至關(guān)重要的作用[22]，五味子木脂素成分可以通過抑制氧化應(yīng)激，恢復(fù)大腦總抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽和谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物比水平，降低丙二醛和谷胱甘肽二硫化物水平[23-24]，從而有效地改善Aβ1-42誘導(dǎo)的小鼠認知功能障礙。

此外，在五味子木脂素單體化合物的研究方面，五味子乙素可以通過調(diào)節(jié)Nrf2/Keap1(核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/與CNC同源性相關(guān)的Kelch樣紅系細胞衍生蛋白1)介導(dǎo)的抗氧化途徑，改善急性氧化應(yīng)激引起神經(jīng)損傷[25]。五味子甲素可以通過抑制活性氧和一氧化氮合酶的過度產(chǎn)生，以及調(diào)節(jié)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B的比例和糖原合酶激酶3β的去磷酸化來減輕神經(jīng)損傷[26]。

1.3 抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng) 小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的巨噬細胞樣免疫效應(yīng)細胞，當神經(jīng)元受損和受其他刺激時，小膠質(zhì)細胞會變得過度反應(yīng)，產(chǎn)生各種促炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致甚至加劇神經(jīng)元損傷[27]。五味子木脂素成分可以抑制Aβ1-42或者脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞激活，降低炎癥介質(zhì)包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和一氧化氮等的水平，可能機制與激活核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路或者抑制腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6/核因子κB和JAK激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路關(guān)[28-29]。

抑制Toll樣受體4/核因子κB炎癥信號通路是五味子發(fā)揮神經(jīng)保護的另一個重要機制。Toll樣受體是炎癥反應(yīng)的強大調(diào)節(jié)因子[30]，核因子κB是Toll樣受體4的重要靶基因，而核因子κB則在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，因此抑制Toll樣受體4/核因子κB炎癥信號通路可以起到神經(jīng)保護作用[31]。研究表明五味子乙素可以抑制Toll樣受體4/核因子κB信號通路，顯著降低大鼠大腦中動脈缺血再灌注損傷后大鼠缺血皮質(zhì)區(qū)核因子κB活性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[32]。

另外，Zhou等[33]發(fā)現(xiàn)五味子甲素可以通過減少促炎細胞因子釋放，并增加抗炎細胞因子生產(chǎn)，減輕缺氧缺血性腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，且該作用與AMP活化蛋白激酶/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2途徑的抗炎作用有關(guān)。五味子木脂素和圓柚酮聯(lián)合治療通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑，降低炎癥相關(guān)蛋白的水平，協(xié)同抑制細胞分泌Aβ，對阿爾茨海默病小鼠模型發(fā)揮神經(jīng)保護作用[34]。

1.4 抑制細胞凋亡、促進細胞增殖/分化 凋亡是細胞程序性死亡的一種形式，在調(diào)節(jié)機體正常發(fā)育和維持自穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。細胞凋亡涉及一系列胞質(zhì)內(nèi)凋亡蛋白的活化及底物的裂解，目前的研究熱點是胱天蛋白酶蛋白家族及bcl-2(B細胞淋巴瘤2)蛋白家族。五味子木脂素可以通過調(diào)節(jié)胱天蛋白酶蛋白家族及bcl-2蛋白家族的細胞凋亡信號通路，逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的PC12細胞或原代神經(jīng)元細胞的凋亡[35-36]。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路參與五味子木脂素抑制神經(jīng)凋亡的過程。蛋白激酶B是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷脂酰肌醇3-激酶依賴途徑既可以促進凋亡蛋白磷酸化，也能夠促進抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄和表達，因此，抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路可阻斷神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)益智+五味子木脂素聯(lián)合給藥，可以顯著提高Bcl-2水平，降低胱天蛋白酶3、BAD(B細胞淋巴瘤2相關(guān)死亡蛋白)和Bax(B細胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白)水平，增加磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B/蛋白激酶B、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白水平，說明益智+五味子木脂素可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路抑制β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的PC12細胞的凋亡[38]。另外，五味子木脂素也可以通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1炎癥小體介導(dǎo)的神經(jīng)元焦亡和神經(jīng)元凋亡來改善阿爾茨海默病小鼠的認知障礙[39]。

中風是一種非常嚴重的致殘性疾病，目前尚無有效的治療策略。作為替代方案，促進神經(jīng)發(fā)生已被認為是針對中風后神經(jīng)退行性病變的潛在預(yù)防措施[40]。五味子甲素可以通過上調(diào)細胞分裂控制蛋白42同源物(Cell Division Control Protein 42 Homolog，Cdc42)的表達水平促進腦卒中晚期神經(jīng)祖細胞的再生，從而避免中風造成的缺血性損傷的影響[41]。

2 五味子木脂素與其他藥物相互作用

細胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)和藥物轉(zhuǎn)運體P-gp在五味子木脂素的生物轉(zhuǎn)化及代謝清除過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時五味子木脂素也影響CYP和P-gp的表達及活性[42-43]，因此，五味子木脂素與其他藥物合用時可能會導(dǎo)致基于藥物代謝酶和P-gp轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用。在臨床上五味子木脂素常與其他藥物聯(lián)合治療，因此，研究其藥物相互作用對臨床合理、安全用藥具有重要意義。

2.1 免疫抑制劑

2.1.1 他克莫司 他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)通過細胞色素P450 3A4酶(Cytochrome P450 3A4，CYP3A4)代謝，同時也是P-gp的底物和抑制劑。Qin等[44]對五酯片中6種木脂素(五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，五味子醇甲，五味子醇乙，五味子酯甲)對CYP3A/P-gp介導(dǎo)的FK506吸收和代謝影響進行體內(nèi)外研究，體內(nèi)研究表明大鼠聯(lián)合給藥FK506和6種不同的木脂素后，F(xiàn)K506血藥濃度均有不同程度的升高，體內(nèi)暴露量增加。體外轉(zhuǎn)運實驗表明，五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙抑制P-gp介導(dǎo)的FK506外排。體外代謝研究表明，6種木脂素劑量依賴性地抑制FK506的代謝。Qin等[45]研究也表明五酯片可以時間和劑量依賴性地增加FK506的血漿濃度-時間曲線下面積(Area Under the Curve，AUC)。另外一項實驗研究了FK506對五酯片中木脂素藥代動力學的影響，顯示FK506可顯著降低五味子木脂素的濃度，同時可顯著降低五味子甲素、五味子醇甲、五味子酯甲和五味子乙素的AUC[46]。

2.1.2 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是CYP3A和P-gp的底物。Fan等[47]采用生理藥代動力學模型研究環(huán)孢素A與五酯膠囊的主要成分五味子甲素、五味子酯甲的藥代動力學相互作用，單次和多次聯(lián)合給藥后，五味子酯甲對環(huán)孢素A的AUC分別增加了47%和226%，五味子甲素對環(huán)孢素A的AUC分別增加了8%和36%，說明五味子甲素、五味子酯甲均抑制了環(huán)孢素A的代謝，且五味子酯甲抑制程度更強。另外，有研究發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對不同劑量的環(huán)孢素A藥代動力學參數(shù)有不同程度的影響，聯(lián)合給藥后大劑量環(huán)孢素A(37.8 mg/kg)AUC0-48 h和Cmax(最大濃度)分別增加了40.1%和13.1%。但低劑量環(huán)孢素A(1.89 mg/kg)的AUC0-36 h和Cmax分別增加了293.1%和84.1%，表明五酯片對低劑量環(huán)孢素A的藥代動力學影響比大劑量更為顯著，可能由于低劑量環(huán)孢素A對CYP3A/P-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑更敏感[48]。

2.2 抗菌藥物

2.2.1 酮康唑 酮康唑為P-gp和CYP3A4強效抑制劑。分別將酮康唑和五味子木脂素戈米辛G與CYP3A4的活性位點對接，結(jié)果顯示戈米辛G和酮康唑與活性位點之間的距離分別為2.75 ?和2.10 ?，酮康唑與CYP3A4活性中心的距離更近，推測CYP3A4強抑制劑酮康唑容易抑制gomisin G的代謝[49]。但二者相互作用的程度有待進一步的研究。

2.2.2 伏立康唑 伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19代謝[50]，與五酯片(250 mg/kg)單次或連續(xù)給藥14 d，AUC0-∞分別增加了80.2%和66.4%，Cmax增加了10.5%，說明五酯片影響伏立康唑的體內(nèi)藥代動力學過程，二者聯(lián)合給藥時伏立康唑可能需要調(diào)整劑量[51]。

此外，王卓等[52]對五味子乙素對阿霉素在大鼠體內(nèi)的藥代動力學影響進行研究，結(jié)果顯示二者無藥動學相互作用。

2.3 抗腫瘤藥物

2.3.1 博舒替尼和伊馬替尼 五味子酯甲和五味子醇乙對CYP3A4介導(dǎo)的博舒替尼和伊馬替尼的代謝具有抑制作用，而五味子甲素無明顯抑制作用。同時利用生理藥代動力學模擬預(yù)測五味子木脂素會導(dǎo)致博舒替尼暴露量增加(AUC增加3倍)，但不會導(dǎo)致伊馬替尼暴露量增加。說明五味子木脂素與博舒替尼的相互作用具有重要的臨床意義，但需要進一步的臨床研究來證實相互作用程度及其對臨床結(jié)果的影響[53]。

2.3.2 紫杉醇 紫杉醇是外排轉(zhuǎn)運蛋白P-gp的底物，主要由肝臟代謝。Jin等[54]研究了五味子醇乙對大鼠口服和靜脈給藥紫杉醇藥代動力學的影響。大鼠使用五味子醇乙(10 mg/kg或25 mg/kg)預(yù)處理后，再口服(30 mg/kg)或靜脈內(nèi)(0.5 mg/kg)給予紫杉醇，紫杉醇的口服藥代動力學參數(shù)AUC0～24 h和Cmax顯著增加，但靜脈注射紫杉醇的藥代動力學參數(shù)沒有顯著變化。同時五味子醇乙使紫杉醇的口服生物利用度增加了約3倍，因此二者同時使用可能有利于紫杉醇的口服給藥。

2.3.3 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺是一種烷化抗癌藥和強效免疫抑制劑，5%～10%環(huán)磷酰胺被CYP3A轉(zhuǎn)化為無活性代謝物2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺和副產(chǎn)物氯乙醛，氯乙醛會產(chǎn)生肝毒性、神經(jīng)毒性和腎毒性。五味子木脂素預(yù)處理大鼠后再給藥環(huán)磷酰胺，可降低氯乙醛和2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺的生成，使2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺的Cmax和AUC顯著降低，表明五味子木脂素會降低環(huán)磷酰胺毒性代謝物的產(chǎn)生，可用作環(huán)磷酰胺治療的輔助藥物[55-56]。

2.4 其他藥物 華法林的藥物代謝速度主要受CYP2C9影響，研究表明戈米辛G對CYP2C9具有抑制作用，能夠影響華法林的Tmax(達峰時間)和t1/2(半衰期)等藥代動力學參數(shù)[57]。他林洛爾是P-gp的底物，同時給藥后五味子提取物使他林洛爾的AUC0-24 h、Cmax和t1/2分別增加了47%、51%和7%，表明五味子木脂素顯著抑制了人體的P-gp，進而影響他林洛爾的體內(nèi)藥動學過程。因此，使用五味子木脂素的患者，當接受主要由P-糖蛋白轉(zhuǎn)運的藥物治療時可能需要調(diào)整劑量[58]。

3 小結(jié)與展望

神經(jīng)精神疾病如阿爾茨海默病、抑郁、焦慮等是一個重要的社會公共衛(wèi)生問題，此類疾病發(fā)病率高，致殘和死亡率高，因此，及時、有效地治療神經(jīng)精神疾病尤為重要。但是，目前世界范圍內(nèi)有效的治療藥物和方法非常有限，尋找安全有效且價格低廉的治療神經(jīng)精神疾病的藥物仍然是艱巨的任務(wù)[59]。

木脂素是中藥五味子中含量較高的一種活性成分，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、減輕過炎癥、抗氧化應(yīng)激和抗細胞凋亡等多靶點、多途徑發(fā)揮對神經(jīng)精神疾病治療作用，因此，有望成為治療神經(jīng)精神疾病的潛在藥物。本綜述總結(jié)分析了五味子木脂素治療神經(jīng)精神疾病的分子作用機制，為未來其神經(jīng)保護作用的詳細分子機制的研究提供科學基礎(chǔ)。研究表明五味子總木脂素和木脂素類單體均表現(xiàn)較好的神經(jīng)保護作用，但目前的研究主要以細胞或動物實驗為主，臨床試驗研究較少。為了五味子木脂素在治療神經(jīng)精神疾病的應(yīng)用上提供更科學、有效的數(shù)據(jù)依據(jù)，需要在深入了解五味子木脂素分子作用機制的基礎(chǔ)上，進一步的進行大樣本、多中心的臨床對照研究，評估五味子木脂素治療神經(jīng)精神疾病的有效性、安全性。

研究顯示五味子木脂素可通過影響CYP450酶及P-gp的活性與抗菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑等產(chǎn)生相互作用，從而影響自身和聯(lián)合藥物的體內(nèi)處置過程。五味子木脂素藥物相互作用的結(jié)果有可能產(chǎn)生有益的影響，例如增加紫杉醇的生物利用度，增加他克莫司的體內(nèi)暴露量進而增加藥效，降低環(huán)磷酰胺的毒性等；也有可能產(chǎn)生不利的影響如增加藥物體內(nèi)暴露量可能會使毒性也增加。因此，含有五味子木脂素的藥物臨床聯(lián)合用藥時須引起警惕，對臨床患者進行密切觀察，必要時監(jiān)測藥物血藥濃度。同時，需要進行更多的五味子木脂素的臨床安全性的試驗、調(diào)查和驗證，保證臨床合理、安全地使用含有五味子木脂素的藥物。