林洪生教授診治內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌經(jīng)驗(yàn)

呂麗媛 張 英 劉 杰 鄭佳彬 周曉梅 李 奇 張 冉 李冰雪 林洪生

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700；2 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科,北京,100053)

乳腺癌是目前全球新發(fā)病例最多的惡性腫瘤，同時在中國女性癌因性死亡中排名前5位，嚴(yán)重威脅婦女生命健康[1]。臨床實(shí)踐中乳腺癌根據(jù)雌激素受體、孕激素受體表達(dá)差異被分為激素依賴型和非激素依賴型。其中激素依賴型較為常見，占乳腺癌患者的60%～75%[2]。常規(guī)綜合治療中，5～10年的內(nèi)分泌治療(Ednocrine Therapy，ET)是其必不可少的重要組成部分。但是,ET過程中出現(xiàn)的潮熱盜汗、骨節(jié)煩痛、急躁易怒、心慌胸悶、乏力氣短等癥狀，嚴(yán)重降低了ET的依從性，且即使對于雌激素受體陽性的乳腺癌，他莫昔芬的有效率亦不到45%，且隨著用藥時間延長,其有效率亦明顯下降[3]。ET的乳腺癌患者復(fù)查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常選用全身化療或ET控制病灶發(fā)展，化療或繼續(xù)ET藥物耐藥成為了醫(yī)師和患者面臨的難題。林洪生教授在多年的臨床實(shí)踐中，提出了中藥輔助ET的治療原則，并收到了較好的療效，成為了中西醫(yī)結(jié)合治療的新思路。本文通過案例的展示揭示林教授在乳腺癌ET中改善患者癥狀以及預(yù)防耐藥的中醫(yī)藥治療思路。

1 謹(jǐn)守病機(jī)，肝脾腎同治

經(jīng)過余桂清、張代釗、郁仁存等前輩名家長期臨床實(shí)踐探索后，學(xué)界對腫瘤的病機(jī)認(rèn)識統(tǒng)一為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎虧虛為主，因此確立了扶正培本的基本治則，重視脾腎理論[4-6]。而林教授在傳承的基礎(chǔ)上結(jié)合乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)，確立了肝脾腎同治的治療思路?！秼D人大全良方》中有關(guān)于“乳巖屬肝脾郁怒”的記載，強(qiáng)調(diào)乳腺癌的病變臟腑主要為肝，病機(jī)為木郁克脾。這被認(rèn)為是關(guān)于乳腺癌情志病因最早的論述[7]。隨之，《丹溪心法》中也有記載:“憂怒郁悶，朝夕積累……肝氣橫逆，遂成隱核?！盵8]《外科大成》:“乳頭屬厥陰肝經(jīng)，乳房屬足陽明胃經(jīng)。”[9]肝主疏泄，調(diào)暢情志，情志不調(diào)則易使肝失疏泄，胸脅脈絡(luò)氣機(jī)不利。乳房屬胃，脾與胃相表里，脾主運(yùn)化，木郁克脾，木不疏土，脾失運(yùn)化，則易至痰飲水濕停聚，經(jīng)脈壅滯不通，遷延日久，滯于乳中發(fā)而為病。

早在明代張介賓[10]就認(rèn)識到正氣不足在惡性腫瘤的發(fā)病過程中的作用，認(rèn)為“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”提示乳腺癌的病因之一為脾腎不足，氣血虧虛。腎為“先天之本”，為“氣之根”，亦為沖任之本。脾為后天之本，沖任氣血充盈依賴于陽明經(jīng)氣血的灌溉。《難經(jīng)·二十八難》曰:“沖脈者，起于氣沖，并足陽明之經(jīng)，夾臍上行，至胸中而散也?！薄端貑枴す强照摗吩?“任脈為病……女子帶下，瘕聚?！逼⒛I氣血充盈則沖任脈勝，沖任皆起于胞中，同出于會陰，上貫于乳，沖為血海，任主胞胎，若腎中精氣虧虛，脾氣虧虛，則沖任失養(yǎng)，氣血虧虛，氣血運(yùn)行無力可致氣滯血瘀，瘀滯阻于乳中則發(fā)為本病。

林教授認(rèn)為乳腺癌的ET在治療腫瘤的基礎(chǔ)上抑制了卵巢功能，臨床中則出現(xiàn)情志不暢，煩躁易怒，胸悶脅脹等肝失疏泄的癥狀；肝氣失于疏泄日久，橫逆中焦脾土，故見惡心嘔吐、納呆、腹脹等消化道癥狀。郁而日久則化熱耗氣傷陰，陰虛內(nèi)熱則烘熱汗出；陰血虧虛無法榮養(yǎng)心神，則出現(xiàn)臟躁的臨床表現(xiàn)：心煩失眠、心慌頭暈；肝腎同源，病日久及腎，腎主骨生髓，肝腎不足，故見關(guān)節(jié)不利，腰膝酸軟。故在乳腺癌ET中，也是以“肝脾腎失調(diào)”為核心病機(jī)。

2 固本清源，既病防變，標(biāo)本同治

中醫(yī)藥對于腫瘤的治療主要應(yīng)該集中在2個方面，一是匡扶正氣，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡即“固本”；二是從源頭上控制腫瘤，祛除“毒”“瘀”等病理因素即“清源”[11]。《靈樞·逆順》曰：“上工治未病，不治已病?！鳖A(yù)防多藥耐藥的就是：在腫瘤尚未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時采取適當(dāng)干預(yù)措施，阻斷、延緩疾病進(jìn)展；在治療藥物尚未發(fā)生耐藥時盡早預(yù)防或延遲耐藥。林教授強(qiáng)調(diào)以扶正培本為主，健脾益氣或益氣生血，調(diào)整機(jī)體陰陽氣血及臟腑功能，維持機(jī)體“陰平陽秘”狀態(tài)，做到“正氣內(nèi)守”，通過整體調(diào)理機(jī)體的陰陽平衡進(jìn)而影響微觀(腫瘤內(nèi)環(huán)境)狀態(tài)，建立新的腫瘤內(nèi)環(huán)境，真正從源頭抑制癌毒發(fā)展或延遲耐藥[12-13]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄靶爸鶞?，其氣必虛?！绷纸淌谥匾怨瘫?，兼以清源而不傷正，為從扶正入手預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)防或延遲耐藥提供了新的思路。林教授認(rèn)為疾病進(jìn)展存在陰損及陽，脾累及腎，因虛致實(shí)的因素?；颊哂砂l(fā)病之初的主要累及肝脾兩臟，到后面累及脾腎兩臟，病理因素也由開始的氣滯痰濕留滯發(fā)展到后來的瘀血阻絡(luò)，因此在脾腎不足的基礎(chǔ)上，氣滯痰阻、瘀血阻絡(luò)等病理產(chǎn)物的進(jìn)一步積累變化是疾病轉(zhuǎn)化乃至出現(xiàn)耐藥的重要因素。治療中應(yīng)針對機(jī)體各種失衡狀態(tài)(如正邪、陰陽、臟腑、氣血等)，及時糾正和調(diào)整失衡，建立新動態(tài)平衡的理論。強(qiáng)調(diào)在機(jī)體出現(xiàn)病理產(chǎn)物之前改善機(jī)體的生理環(huán)境，扶助正氣，使機(jī)體達(dá)到平衡狀態(tài)，從整體觀出發(fā)，及早消除不平，“去菀陳莝”，讓機(jī)體自我修復(fù)能力在調(diào)平措施的幫助下，恢復(fù)抵御邪氣的能力。因此在疏肝健脾益腎的基礎(chǔ)上，早期注重痰濕瘀等病理產(chǎn)物的清除，對于延緩疾病進(jìn)展、防止耐藥非常重要。

3 用藥遵循王道，注重顧護(hù)脾胃

在中西醫(yī)結(jié)合治療階段，中藥治療的思路就是增效、減毒、防耐藥，其中最根本的要依靠中藥對于機(jī)體環(huán)境的調(diào)節(jié)與穩(wěn)態(tài)的保障，臨床上濫用大劑量以毒攻毒中藥的情況比較普遍，林教授反對這種做法。林教授用藥遵“王道”而慎“霸道”，腫瘤屬于內(nèi)傷之疾，治療不能急于求成。很多腫瘤患者常因攻伐太過，不僅腫瘤未控制，而且腸胃受損，體質(zhì)變差。而對于腫瘤患者，“有胃氣則生，無胃氣則死”，臨床中應(yīng)注重調(diào)理脾胃，患者食欲增加，體力增強(qiáng)，生命質(zhì)量才能提高，生存期得以延長?？v觀林教授處方中，鮮見峻下攻積、祛邪傷正之物而多見溫平滋補(bǔ)之品：氣虛者多以黃芪、白術(shù)、防風(fēng)益氣固表；血虛者加柏子仁、白芍、雞血藤、阿膠珠補(bǔ)益氣血；氣陰兩虛者多以天冬、石斛、玄參益氣養(yǎng)陰。處方中常加入雞內(nèi)金、焦神曲等健脾消食，或生姜、大棗等顧護(hù)脾胃。同時臨證常選用抗癌解毒藥三四味，如半枝蓮、白花蛇舌草、白英、八月札等藥物，通過定期變換防止長期使用同類藥物誘發(fā)耐藥。

4 驗(yàn)案舉隅

某，女，60歲，2019年4月18日初診。主訴右乳癌改良根治術(shù)后1年7個月余。患者于2017年8月發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房腫物，腫物穿刺活檢診為右乳浸潤性癌，非特殊型，遂于2017年9月21日行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后病理提示:浸潤性微乳頭狀癌，伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，可見脈管癌栓，腫塊大小2 cm×2 cm×1 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腋窩17/18、第三站4/4)，雌激素受體(+90%)，孕激素受體(-)，人類表皮生長因子受體2(3+)，Ki-67(15%)。手術(shù)后行“多西他賽+注射用曲妥珠單抗(赫賽汀)+順鉑”方案化療6周期，局部放療25次，2018年1月份開始口服來曲唑(諾華制藥，生產(chǎn)批號：H200903049)2.5 mg/次，1次/d,口服。刻下癥：右上肢水腫，胃脘隱痛不適，偶有反酸，自覺關(guān)節(jié)不利，寐差，二便調(diào)，乏力，舌紅，苔白微膩，脈沉細(xì)。證屬氣陰兩虛，邪毒內(nèi)伏，治以益氣養(yǎng)陰，解毒安神。藥用：天冬12 g、麥冬12 g、沙參10 g、知母10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、白芍10 g、懷牛膝10 g、炒棗仁12 g、炒杜仲10 g、茯苓20 g、黃精10 g、合歡皮6 g、紅景天12 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、凌霄花15 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。并口服西黃解毒膠囊(北京東升制藥有限公司，生產(chǎn)批號：2240102)0.75 g/次，2次/d，口服。

2019年7月18日二診。復(fù)查未見明顯異常，偶有耳鳴，時有潮熱汗出，胸悶，舌淡紅苔白，脈沉細(xì)。證屬肺脾氣虛，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，治以健脾益肺，解毒抗癌，藥用：生黃芪15 g、焦白術(shù)10 g、防風(fēng)12 g，天冬12 g、麥冬12 g、白芍10 g、雞血藤20 g、柏子仁10 g、佛手10 g、懷牛膝10 g、炒杜仲10 g、紅景天12 g、合歡皮6 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、白花蛇舌草15 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。并加用貞芪扶正膠囊(貴州信邦制藥，生產(chǎn)批號：Z3244)4粒/次，2次/d，口服，以扶正補(bǔ)虛，繼服西黃解毒膠囊解毒抗癌，3粒/次，2次/d,口服。

2019年12月9日三診。復(fù)查未見明顯異常，自覺體力好轉(zhuǎn)，手腳麻木，關(guān)節(jié)不利，頭暈耳鳴，血脂偏高，納眠可，二便調(diào)，舌紅苔白，脈沉細(xì)。藥用：炙黃芪15 g、焦白術(shù)10 g、防風(fēng)10 g、天冬10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、大腹皮10 g、覆盆子10 g、白芍10 g、紅景天18 g、炒杜仲10 g、八月札15 g、金蕎麥15 g、白花蛇舌草15 g、山慈菇10 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。證屬脾腎不足，邪毒內(nèi)蘊(yùn),治以健脾補(bǔ)腎，活血解毒，西黃解毒膠囊0.75 g/次，2次/d,口服。病情穩(wěn)定，繼續(xù)給予來曲唑2.5 mg/次，1次/d,口服。

2020年7月7日四診。復(fù)查：同前。自覺時有心慌胸悶，肢體腫脹，納眠可，舌紅苔白，脈沉細(xì)。藥用：天冬12 g、麥冬12 g、沙參10 g、雞血藤20 g、白芍10 g、蒲公英10 g、夏枯草10 g、浙貝母10 g、紅景天15 g、延胡索15 g、炒柴胡6 g、石斛15 g、豬苓20 g、茯苓20 g、澤瀉15 g、炒棗仁30 g、龍葵15 g、半枝蓮15 g、貓爪草15 g、凌霄花15 g。證屬肺腎陰虛，氣滯濕阻毒聚證，治以滋養(yǎng)肺腎，理氣利濕解毒。據(jù)癥再辨證加減，并定期變換半枝蓮、貓爪草、凌霄花、夏枯草、龍葵解毒消瘤，以防長期使用而致耐藥。

隨訪患者，患者一般情況可,未出現(xiàn)來曲唑耐藥，給予中成藥維持治療至今。

按:患者中老年女性，平素起居不規(guī)律，加之精神焦慮、憂思郁怒而致沖任失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，久則聚痰釀毒,凝結(jié)于乳中。患者初診和二診時，癥見乏力氣短、偶有胸悶，易汗出，時有胃痛。結(jié)合患者手術(shù)、化療史及即刻的ET階段，治療當(dāng)重滋補(bǔ)肝腎，平衡陰陽，疏達(dá)肝氣，調(diào)理沖任氣血兼顧化濕消瘤，藥以生黃芪、白術(shù)、防風(fēng)健脾益氣固表，使得正氣存內(nèi)，外邪不得內(nèi)侵；天冬、麥冬、炒棗仁、白芍、黃精養(yǎng)陰補(bǔ)血；輔佛手、蜂房疏肝理氣，健脾和胃，暢通氣機(jī)；再以土茯苓、蛇莓、凌霄花清熱解毒、利濕消腫，結(jié)合其現(xiàn)代藥理研究具有良好的抗腫瘤作用，共收解毒消瘤之功。同時服貞芪扶正以補(bǔ)氣養(yǎng)血，西黃解毒膠囊以助解毒消瘤?；颊叻戏胶髲?fù)診，病情穩(wěn)定，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。三診患者一般狀況可，自覺手足麻木，頭暈耳鳴，舌紅苔白，脈沉細(xì)。林教授審情度勢，辨證立法在健脾基礎(chǔ)上增強(qiáng)補(bǔ)腎力量，擇藥時加入杜仲、覆盆子補(bǔ)腎，同時選用黃芪、金蕎麥、白花蛇舌草等藥理學(xué)研究具有逆轉(zhuǎn)中藥多藥耐藥、調(diào)節(jié)免疫作用藥物預(yù)防ET耐藥[14-16]。四診復(fù)查未見明顯異常，定期變換半枝蓮、貓爪草、凌霄花、夏枯草、龍葵等清熱解毒抗癌之品防止長期應(yīng)用誘發(fā)耐藥。后患者定期復(fù)查，病灶均穩(wěn)定。本患者術(shù)后可見脈管癌栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)較多，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極大，ET耐藥出現(xiàn)的概率較大，整個治療過程林教授不斷權(quán)衡固本及清源比例，目的衰其大半而止，扶正而不留邪，清源而不傷正，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)防或延遲內(nèi)分泌藥物耐藥。

5 討論

近年來研究表明乳腺癌ET耐藥是多種信號通路、生長因子及相關(guān)基因共同作用的結(jié)果，雌激素受體基因突變、表觀遺傳學(xué)調(diào)控異常、細(xì)胞信號通路異常以及細(xì)胞周期調(diào)控異常是常見的原因[17]。其中PI3K-AKT-mTOR信號通路異常是耐藥的關(guān)鍵機(jī)制，林教授前期的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2、隱丹參酮具備調(diào)節(jié)PI3K-AKT-mTOR信號通路的功能[18-19]，相關(guān)基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)林教授常用的冬凌草、莪術(shù)、浙貝母藥物成分具有抗腫瘤功效[20-22]，因此也充分揭示了中藥單體的可能作用機(jī)制。然而，預(yù)防腫瘤多藥耐藥的研究多見于基礎(chǔ)研究，如何真正地指導(dǎo)臨床，應(yīng)用于臨床，相關(guān)報(bào)道卻比較少見。林教授常用藥物中：生黃芪、人參、川芎、苦參、莪術(shù)、赤芍、葛根、白花蛇舌草、土茯苓均具有逆轉(zhuǎn)中藥多藥耐藥、調(diào)節(jié)免疫或抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用[23-29]，我們可以得出推論:在辨證論治體系下,此類藥物應(yīng)用是否通過調(diào)控相關(guān)通路表達(dá)改變了機(jī)體相關(guān)靶點(diǎn)受體與藥物的親和力，從而使得原ET耐藥或失效的患者再次獲得了ET的機(jī)會。林教授強(qiáng)調(diào)辨證論治始終應(yīng)是中醫(yī)藥治療的核心內(nèi)容。辨藥論治無法取代辨證論治，但可作為有效補(bǔ)充進(jìn)一步提高臨床療效。如果拋卻辨證，處方變成了單純中藥有效提取物的堆砌，不但喪失了中醫(yī)治療的特色，也由于多種有效成分內(nèi)在機(jī)制不明確，在同一個復(fù)方中,有可能存在很多相同的有效成分對某一個作用靶點(diǎn)的重復(fù)作用，使得有效成分功效無法協(xié)同，或可能會起到拮抗作用。為保證臨床療效，需在開出常規(guī)辨證湯藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者病情需求，參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理研究斟酌逆轉(zhuǎn)耐藥的藥物選擇，并根據(jù)其四氣五味與患者證型的契合程度最終確定中藥藥味及劑量。此為臨床上最恰當(dāng)?shù)倪x擇，即中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下的中藥有效成分的合理整合，其不光應(yīng)在現(xiàn)代科學(xué)的層面上實(shí)現(xiàn)新的系統(tǒng)化，更應(yīng)該更好地應(yīng)用于臨床，因人、因時、因階段應(yīng)用好這些藥物，使患者從中獲益。

林教授在多年的臨證經(jīng)驗(yàn)下，把洗脫期的概念巧妙地應(yīng)用于中醫(yī)藥預(yù)防、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥中?；煛T藥物在維持治療階段的長期應(yīng)用，使得機(jī)體細(xì)胞解除藥物活性的分子發(fā)生變異或過度表達(dá)，胞膜上過度表達(dá)外排抗腫瘤藥物的蛋白，而表現(xiàn)為原使用有效藥物失效，進(jìn)而使腫瘤進(jìn)展。中醫(yī)藥作為一個辨證配伍可調(diào)的治療方式，在相同辨證治療階段可通過調(diào)換相同或相近藥性藥效的藥物，逆轉(zhuǎn)中藥可能誘發(fā)的自身耐藥，林教授常用抗癌解毒藥物如金蕎麥、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草、白英、土茯苓、凌霄花、蛇莓、藤梨根之品，臨證常選用抗癌解毒藥味三四味，通過定期變換使用防止長期同類藥物誘發(fā)耐藥。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“重陰必陽，重陽必陰?！盓T藥物與其受體的作用亦是如此，長時間用藥可導(dǎo)致耐藥。而預(yù)防/逆轉(zhuǎn)多藥耐藥多見于基礎(chǔ)研究，如何使基礎(chǔ)研究結(jié)果更好地應(yīng)用于臨床，服務(wù)于臨床，林教授的經(jīng)驗(yàn)為探索ET耐藥的乳腺癌的治療規(guī)律和方法提供了一定參考和指導(dǎo)。試討論是否宏觀上通過嘗試實(shí)時調(diào)整中藥藥味并靈活掌控內(nèi)分泌用藥時間，促使機(jī)體及腫瘤內(nèi)環(huán)境達(dá)到陰平陽秘的狀態(tài)，使得微觀上影響藥物-通路-受體間作用及表達(dá)，最終逆轉(zhuǎn)或延遲耐藥。此思路的證實(shí)和探索還需要我輩中醫(yī)人共同努力。