妊娠合并垂體催乳素腺瘤6例臨床特點分析

和鑫玫，李珊珊，陳夢圓，張杰平，王 瑜

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450000；2.恩施州中心醫(yī)院，恩施 445000；3.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，開封 475000)

垂體催乳素腺瘤(pituitary prolactinoma)約占垂體腺瘤的30%，且約占功能性垂體瘤的50%～60%[1]。垂體催乳素腺瘤是指由于瘤體過度分泌催乳素(prolactin，PRL)，導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、不孕、排卵障礙等一系列疾病，多發(fā)于20～50歲左右的育齡期女性，且90%以上為直徑<10mm的微腺瘤[2-3]。目前，催乳素瘤在臨床上有發(fā)病率增高的趨勢。當(dāng)血清PRL大于2000mU/L時，應(yīng)高度懷疑是腫瘤所致。妊娠狀態(tài)時,胎盤分泌的高雌激素水平可導(dǎo)致垂體前葉催乳素細胞受到刺激,垂體體積可比孕前增大2倍,并出現(xiàn)PRL分泌持續(xù)增多。腫瘤增大可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)壓迫癥狀，如頭痛、暈厥及視野缺損等,嚴重者甚至?xí)驗槟[瘤的不斷生長擴大，瘤體突然出血或壞死，出現(xiàn)頭痛、視力模糊、意識不清、血壓下降等一系列并發(fā)癥，稱為垂體卒中。因此，妊娠期垂體腺瘤的治療與管理需要關(guān)注?，F(xiàn)通過總結(jié)河南省人民醫(yī)院收治的6例妊娠合并垂體催乳素腺瘤患者的病例資料，探討妊娠合并催乳素腺瘤患者的管理與治療。

1 資料與方法

回顧分析2017年12月1日至2021年5月1日河南大學(xué)人民醫(yī)院收治的6例妊娠合并催乳素腺瘤患者的臨床資料。

病例1，女，37歲，以“停經(jīng)8+月，間斷胸悶頭暈1+月,加重2天”為主訴入院。10年前因月經(jīng)不規(guī)律，檢查發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤，規(guī)律口服溴隱亭(Bromocriptine,BRC)治療，PRL控制在25ng/mL以下，月經(jīng)規(guī)律來潮。G3P1，人工流產(chǎn)1次，剖宮產(chǎn)1次。確認妊娠后停藥。一般情況：神志清，精神差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，心肺聽診無異常，腹膨隆，雙下肢水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后行垂體MRI示(圖1A)垂體右份微腺瘤可能。入院后給予促胎肺成熟、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，效果欠佳，與家屬溝通后，擇期于孕34+6周剖宮產(chǎn)終止妊娠，以頭位助娩一男活嬰，Apgar評分10分。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染、促宮縮等治療。新生兒轉(zhuǎn)入NICU觀察治療。術(shù)后恢復(fù)可，母乳喂養(yǎng)。隨訪6月，患者恢復(fù)良好，新生兒健康。

病例2，女，25歲，以“停經(jīng)9+月，發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤4+月”為主訴入院。2+年前因月經(jīng)不規(guī)律，檢查發(fā)現(xiàn)PRL偏高，間斷口服BRC治療。G2P1，剖宮產(chǎn)1次。此次孕5+月后出現(xiàn)頻繁頭暈、頭痛，遂于我院行垂體MRI(圖1B),考慮垂體腺瘤。恢復(fù)BRC規(guī)律治療后，自覺頭痛無明顯改善。一般情況：神志清，精神差，痛苦面容，雙側(cè)瞳孔等大等圓，無視野缺損，心肺聽診無異常，腹膨隆如孕周，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯異常。入院后給予預(yù)防垂體危象、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療，頭痛無緩解。復(fù)查垂體MRI(圖1C),考慮垂體腺瘤，較前可疑增大。與患者及家屬商議后，孕37+4周剖宮產(chǎn)終止妊娠，以頭位助娩一男活嬰，Apgar評分10分。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，術(shù)后常規(guī)給予抗凝、預(yù)防感染等治療，并繼續(xù)給予BRC治療。未哺乳，隨訪6月，患者頭暈、頭痛癥狀緩解，恢復(fù)可。

病例3，女，32歲，因“停經(jīng)1+月，惡心、嘔吐2周，加重1天”入院。1+年前因月經(jīng)量少，檢查發(fā)現(xiàn)血清PRL升高，行垂體MRI示(圖1D)垂體右份微腺瘤。經(jīng)BRC治療后，PRL降至正常。半年前體檢發(fā)現(xiàn)“抗磷脂抗體綜合征”。G2P0，因“稽留流產(chǎn)”人工流產(chǎn)1次。入院后一般情況：神志清，精神差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，心肺聽診無異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院后給予肝素抗凝、改善循環(huán)、補充水電解質(zhì)、止吐、保胎等對癥治療，3日后復(fù)查彩超提示胚胎停止發(fā)育，與患者及家屬商議后，擇期清宮終止妊娠。術(shù)后繼續(xù)BRC治療，門診隨訪6月，監(jiān)測PRL在正常范圍內(nèi)，恢復(fù)良好。

病例4，女，31歲，以“停經(jīng)9+月，要求入院待產(chǎn)”為主訴入院。2+年前因停經(jīng)2+月，檢查發(fā)現(xiàn)腦垂體瘤，給予BRC治療后，月經(jīng)復(fù)潮。此次孕28周后停藥。G1P0。入院后一般情況：神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。2019年10月24日行垂體MRI示(圖1E)垂體左份微腺瘤可能。入院后給予補充蛋白質(zhì)及維持水電解質(zhì)等對癥支持治療，孕39+6周剖宮產(chǎn)終止妊娠，以臀位助娩一女活嬰，Apgar評分9分。因新生兒肌張力高，出生后轉(zhuǎn)NICU觀察。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，術(shù)后常規(guī)給予抗感染、促宮縮等治療。出院后門診隨訪6月，患者恢復(fù)可，新生兒母乳喂養(yǎng)，身體健康。

病例5，女，31歲，以“停經(jīng)5+月，發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限14天，陰道出血6天”為主訴入院。1+年前因月經(jīng)量少，檢查發(fā)現(xiàn)垂體催乳素微腺瘤，MRI(圖1F)考慮垂體微腺瘤。規(guī)律口服BRC，孕期逐漸減量，定期監(jiān)測PRL，控制可。G1P0，孕22周時行彩超檢查提示胎兒宮內(nèi)生長受限，后無明顯誘因出現(xiàn)陰道出血。入院后檢查：腹膨隆小于孕周，陰道可見鮮紅色血液伴血塊。行彩超提示：胎兒生長受限，臍動脈血流舒張期血流消失；大腦中動脈阻力降低；靜脈導(dǎo)管PI增高，羊水少。給予改善循環(huán)、抗凝、預(yù)防感染、解痙等對癥治療，效果差。復(fù)查彩超提示：羊膜囊凸入宮頸管內(nèi)，宮頸管寬14mm，宮腔內(nèi)可見不均質(zhì)低回聲，范圍約38mm×32mm。宮頸機能不全，宮腔積液。向患者及家屬溝通病情，慎重考慮后要求引產(chǎn)，孕24+6周行羊膜腔穿刺利凡諾引產(chǎn)術(shù)，4h后自娩一死嬰，外觀未見異常。產(chǎn)后門診隨訪6月，復(fù)查彩超、hcg、PRL無異常。

病例6，女，40歲，以“停經(jīng)9+月，發(fā)現(xiàn)胎動減少10h”為主訴入院。2+年前因間斷雙側(cè)溢乳伴月經(jīng)量少，檢查發(fā)現(xiàn)PRL高，行垂體MRI(圖1G)考慮垂體微腺瘤。給予BRC，恢復(fù)月經(jīng)后逐漸減量維持治療。此次孕28周后停藥。G4P1，人工流產(chǎn)2次，剖宮產(chǎn)1次。入院情況：神志清，精神可，心肺聽診無異常，腹膨隆如孕周，雙下肢輕度水腫。入院后給予改善循環(huán)、抗凝等治療，復(fù)查胎心監(jiān)護考慮胎兒宮內(nèi)窘迫，與患者及家屬溝通后，孕38+3周手術(shù)終止妊娠，以頭位助娩一女活嬰，Apgar評分10分。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，術(shù)后給予常規(guī)治療，并囑母乳喂養(yǎng)。隨訪6月，患者恢復(fù)可，無頭暈、頭痛，新生兒身體健康。

圖1 垂體MRI圖片

2 結(jié) 果

6例患者年齡25～40歲，均為自然妊娠，其中早產(chǎn)1例，足月產(chǎn)3例，早期流產(chǎn)1例，中期引產(chǎn)1例。新生兒出生后隨訪均未見明顯異常?；颊吲R床表現(xiàn)主要為月經(jīng)異常，雙側(cè)溢乳。病例3合并抗磷脂抗體綜合征。病例2孕期出現(xiàn)頻繁頭暈、頭痛，復(fù)查垂體MRI提示腫瘤可疑增大并出現(xiàn)壓迫癥狀，給予藥物控制病情穩(wěn)定后結(jié)束妊娠，產(chǎn)后繼續(xù)用藥。病例1確認妊娠后停藥，病例4、6于孕28周后停藥，病例3、5持續(xù)用藥。見表1。

表1 妊娠合并垂體瘤患者臨床資料

3 討 論

3.1 妊娠合并催乳素瘤的風(fēng)險 雌二醇在垂體中是PRL分泌的主要刺激因子。妊娠期間，受到母體高水平雌激素的影響，正常垂體的催乳素細胞增生肥大，PRL水平可增加多達10倍[3-4]。整個妊娠期間，垂體的體積和高度可增加約30%～45%，甚至產(chǎn)后也會持續(xù)一段時間[5]。分娩后，血清PRL水平迅速下降，但在哺乳婦女中，PRL仍會維持在一個較高的水平[6]。而催乳素瘤患者中，腫瘤細胞表達雌激素受體，受妊娠期高雌激素水平影響，腫瘤體積可顯著增大，并分泌更多的PRL[7]。妊娠期間腫瘤增大的風(fēng)險主要取決于腫瘤的大小，微腺瘤增大的風(fēng)險較低。一項研究表明[8]，微腺瘤在妊娠期間伴有癥狀性增大的風(fēng)險<3%。瘤體增大時，主要導(dǎo)致占位性癥狀。典型的占位癥狀主要表現(xiàn)：頭痛和視野缺損(腫瘤壓迫視交叉引起)。妊娠期垂體的血流動力學(xué)也會發(fā)生相應(yīng)的變化：雌激素水平的升高，引起垂體充血。同時，垂體泌乳細胞的大小和數(shù)量受雌激素影響而增加，體積迅速增加，引起腫瘤的血流供應(yīng)改變，導(dǎo)致梗塞或出血[9]，引起垂體卒中，癥狀表現(xiàn)為突發(fā)性頭痛、視力障礙、眼肌麻痹、腎上腺功能不全引起的意識減退，嚴重時會危及母兒生命。

在非妊娠婦女中，催乳素瘤所致的臨床癥狀主要由高水平的PRL引起，通常表現(xiàn)為溢乳、月經(jīng)變化(月經(jīng)流量變化、月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)等)、生殖功能障礙等。高水平的PRL通過改變下丘腦-垂體-卵巢軸直接抑制雌激素產(chǎn)生從而導(dǎo)致卵泡生成及排卵受損[10]，還可抑制黃體顆粒細胞的增生，降低其功能，使患者黃體期縮短，孕酮嚴重分泌不足，使早期胚胎發(fā)育受到影響[11]，可能導(dǎo)致早期妊娠的丟失。研究發(fā)現(xiàn)[12]，與不進行治療者相比，妊娠早期給予多巴胺受體激動劑(BRC 2.5～5mg/d)至妊娠第9周，顯著降低了流產(chǎn)率。

3.2 妊娠合并催乳素瘤的治療 多巴胺激動劑是黃金標準的治療方法，可有效降低PRL水平、減小催乳素瘤大小、改善患者的壓迫和恢復(fù)性腺功能。其他治療手段包括手術(shù)、放射治療等。需要注意的是，Melmed等[13]提出，不建議臨床醫(yī)生對無癥狀的催乳素微腺瘤患者給予多巴胺受體激動劑治療。當(dāng)腫瘤進一步增大出現(xiàn)垂體卒中，或?qū)λ幬镏委煹挚箷r，可考慮手術(shù)。目前我國臨床常用的多巴胺激動劑有BRC和卡麥角林(Cabergoline,CAB)。BRC在妊娠期間的使用最為廣泛，有可靠的安全妊娠記錄。

3.2.1 催乳素瘤患者的孕前處理 由催乳素瘤所致的高催乳素血癥通常與無排卵有關(guān)，是導(dǎo)致不孕癥的重要原因，因此，治療需要恢復(fù)正常的下丘腦-垂體-卵巢軸，恢復(fù)排卵，從而恢復(fù)患者的生育力。BRC是治療的一線用藥，常用起始劑量為1.25mg或2.5mg，逐漸加量至每天5～15mg[14]。BRC對80%～90%的微腺瘤患者的治療有效，血清PRL水平正?；韵俟δ芑謴?fù)，瘤體縮小[15]。對于大催乳素瘤，給予BRC治療后，70%患者的PRL水平恢復(fù)正常，瘤體得到控制，且腫瘤引起的壓迫癥狀也有所改善。大多數(shù)患者在首次給予BRC治療后的幾天內(nèi)頭痛及視野缺損的癥狀就得到顯著緩解改善。研究表明，約25%的患者會對BRC產(chǎn)生耐藥。當(dāng)BRC治療無效時，CAB常作為治療的二線用藥，80%的BRC耐藥患者經(jīng)CAB治療后，PRL降至正常[16]。Dos Santos Nunes等[17]研究提出，CAB在藥物耐受性、降低PRL分泌、恢復(fù)性腺功能和縮小腫瘤體積方面較BRC具有優(yōu)越性，并認為除特殊情況外，應(yīng)將CAB作為催乳素瘤或高催乳素血癥治療的首選方案。無論用CAB或是BRC，建議在恢復(fù)正常月經(jīng)周期和排卵至少3個月后再試孕，且避孕期間采用器械避孕的方式。開始藥物治療1個月后應(yīng)定期監(jiān)測PRL水平，每年重復(fù)MRI檢查，以明確病情進展并指導(dǎo)強化治療。

3.2.2 孕期處理 患者有生育需求時，需考慮兩個主要問題，即多巴胺激動劑對胎兒發(fā)育的影響以及妊娠對催乳素瘤的影響。胎兒接觸所有藥物的時間理論上應(yīng)盡可能短，且微腺瘤在孕期增大的風(fēng)險較低，故此類患者可在妊娠3～4周后停藥。一項對妊娠期間暴露于多巴胺激動劑的流行病學(xué)研究顯示[18]，CAB及BRC并未增加胎兒出生缺陷的風(fēng)險，早產(chǎn)和流產(chǎn)的風(fēng)險似乎有所增加，但這點仍需進一步研究。整個孕期每月監(jiān)護隨訪，以了解腫瘤生長情況。大催乳素瘤因孕期腫瘤增大的風(fēng)險較高，推薦在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)BRC治療。如腫瘤增大，應(yīng)重新開始BRC治療。若效果不佳，建議足月后盡快終止妊娠，或在孕中期手術(shù)治療，避免發(fā)生垂體卒中。建議僅當(dāng)臨床主訴提示腫瘤可能增大后，進行影像學(xué)及眼科檢查評估。不建議在整個孕期監(jiān)測PRL，因為腫瘤的生長并不一定與PRL的升高或維持直接相關(guān)[19]。本資料中，1例大腺瘤患者孕中期后出現(xiàn)頭痛、視野缺損，影像學(xué)證實腫瘤體積增大，經(jīng)積極治療無明顯好轉(zhuǎn)，足月后終止妊娠，癥狀隨之緩解?？傊?，選擇終止藥物治療的時機必須因人而異。

當(dāng)患者出現(xiàn)劇烈的頭痛和視力障礙時，應(yīng)考慮垂體卒中，需立即進行影像學(xué)檢查以確診。首選MRI，如有MRI禁忌證無法檢查時，則進行垂體CT掃描檢查[20]。治療包括維持體液和電解質(zhì)平衡、皮質(zhì)類固醇沖擊治療和支持措施以確保血流動力學(xué)穩(wěn)定。推薦使用氫化可的松100～200mg靜脈注射，然后持續(xù)靜脈輸注(2～4mg/h)或6h肌肉注射(50～100mg)。若經(jīng)治療后仍無好轉(zhuǎn)，并進一步出現(xiàn)視力嚴重下降、嚴重且持續(xù)性或惡化的視野缺損或意識水平下降等嚴重神經(jīng)眼科體征，結(jié)合患者妊娠孕周及多學(xué)科會診，建議行手術(shù)治療。

3.2.3 分娩方法 目前并無文獻明確支持對已確診的妊娠合并催乳素瘤患者進行剖宮產(chǎn)。李莉等[21]提出，臨產(chǎn)、分娩都是應(yīng)激狀態(tài)，可能激發(fā)瘤體突然增大，同時妊娠合并垂體腫瘤患者多數(shù)有原發(fā)或繼發(fā)不育史，或高齡等，故其剖宮產(chǎn)率明顯增加。文獻顯示[22-23]，部分患有催乳素瘤患者采用陰道分娩結(jié)束妊娠。本資料的4例活產(chǎn)均為剖宮產(chǎn)終止妊娠。對于陰道試產(chǎn)是否增加腫瘤增大或垂體卒中等的風(fēng)險，仍需進一步研究。綜上，仍然鼓勵孕期病情平穩(wěn)的催乳素瘤患者，特別是微腺瘤患者在嚴密監(jiān)測下進行陰道試產(chǎn)，如有異常及時急診手術(shù)，終止妊娠。

3.2.4 哺乳的選擇 沒有證據(jù)表明,哺乳的風(fēng)險大于妊娠雌激素對腫瘤的影響。因此，對于孕期無腫瘤體積增大癥狀的垂體瘤，特別是微腺瘤患者，應(yīng)鼓勵母乳喂養(yǎng)。對于妊娠期間出現(xiàn)腫瘤增大跡象且需干預(yù)的患者，需在分娩后盡快進行仔細評估，如影像學(xué)檢查顯示腫瘤壓迫了周圍的結(jié)構(gòu)(如視交叉或海綿竇)，則必須中斷哺乳，并繼續(xù)藥物治療[24]。本文成功分娩的4例患者中，1例因出現(xiàn)病情進展產(chǎn)后繼續(xù)用藥而未哺乳，其余3例產(chǎn)后均正常哺乳，無病情進展。

垂體催乳素腺瘤的發(fā)病率逐漸增高，及早診斷并給予個體化治療和管理方案，孕期加強產(chǎn)前檢查，關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，一旦懷疑腫瘤生長，及時行MRI檢查，并重新給予多巴胺激動劑進行保守治療，盡可能延長孕周后終止妊娠，以取得較好的妊娠結(jié)局。