肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤9例臨床病理觀察

馬 平，顧軼璐，鄭 宇，李紅霞

肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是肺部原發(fā)的一種罕見的良性腫瘤。1971年由Liebow等[1]首次描述為肺的良性“透明細(xì)胞腫瘤”，由于該腫瘤鏡下胞質(zhì)豐富透明且富含大量糖原而稱為“糖瘤”[2]，WHO(2021)胸部腫瘤分類不推薦上述名稱。肺PEComa好發(fā)于周圍肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，易與其他肺部腫瘤混淆。因此，明確其病理診斷、實(shí)施針對性治療顯得至關(guān)重要。本文收集9例肺PEComa的臨床影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點(diǎn)以及隨訪等進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其病理形態(tài)、診斷及鑒別診斷，以進(jìn)一步提高對該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平，減少誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年6月～2020年12月江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的9例肺PEComa；整理患者的臨床病理資料，包括患者年齡、性別、診斷、影像學(xué)檢查、手術(shù)記錄、病理形態(tài)、免疫表型等，采用電話隨訪患者病情。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。采用免疫組化EnVision兩步法染色，應(yīng)用全自動(dòng)免疫組化染色平臺(tái)(Ventana Medical Systems，型號(hào)BENCHMARK-XT)進(jìn)行，抗體包括HMB-45、Melan-A、SMA、S-100、CD34、Ki-67、ER、CKpan、CK-L、EMA、CK7、PAX-8、PAX-2、CD10、TTF-1、Napsin A、CD163、Mac387、Syn、CgA、CD56、p63、p40、GATA3和TFE3等，均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。免疫組化染色均設(shè)陰、陽性對照，切片均經(jīng)兩位病理學(xué)專家采用雙盲法閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像學(xué)特征9例患者中男性5例，女性4例，其中4例有吸煙史。年齡28～78歲，平均55歲。8例為體檢發(fā)現(xiàn)，1例因咳嗽、咳痰1年余就診。腫瘤位于左下肺3例，左上肺1例，右下肺4例，右中肺1例，均為周圍型(圖1)，臨床治療以單純肺段或肺葉切除為主。7例患者病變均單發(fā)結(jié)節(jié)，邊界較清，直徑0.8～2.5 cm；1例與同側(cè)肺葉合并原位腺癌，直徑0.5 cm，未侵犯胸膜、脈管和神經(jīng)，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移；1例與同側(cè)肺葉合并癌肉瘤，腫瘤大小2.8 cm×2.5 cm×2 cm，未侵犯胸膜，淋巴結(jié)未送檢。

圖1 術(shù)前肺部CT:右肺見類圓形高密度影,邊界清晰光整,直徑約13mm 圖2 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤:腫瘤組織與周圍正常組織分界清晰,正常肺組織為黑色箭頭所示,腫瘤組織為藍(lán)色箭頭所示 圖3 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤:腫瘤細(xì)胞圍繞周圍血管呈放射狀排列 圖4 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤:腫瘤細(xì)胞胞界較清,胞質(zhì)透明或嗜酸性顆粒狀 圖5 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤：腫瘤細(xì)胞 HMB-45 陽性，EnVision兩步法 圖6 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤：腫瘤間質(zhì)血管 CD34 陽性，腫瘤細(xì)胞CD34陰性，EnVision兩步法 圖7 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤組織CKpan陰性(藍(lán)色箭頭)，周圍正常肺組織CKpan陽性(黑色箭頭)，EnVision兩步法 圖8 肺良性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤中PAS染色陽性

2.2 病理檢查眼觀：送檢腫瘤組織切面均呈結(jié)節(jié)狀，境界較清，易與肺實(shí)質(zhì)剝離，無明顯包膜。切面呈灰白、灰紅色，質(zhì)中，腫瘤最大徑0.8～2.5 cm。鏡檢：腫瘤與周圍肺組織分界清晰(圖2)，由巢狀、腺泡狀、片狀排列的透明樣瘤細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞巢之間為纖細(xì)、豐富的竇狀血管網(wǎng)及膠原纖維，部分瘤細(xì)胞可呈放射狀排列在血管周圍(圖3)，部分血管壁可見玻璃樣變性。腫瘤細(xì)胞為典型的大細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，呈透亮或嗜酸性顆粒狀，境界清楚(圖4)?？梢娭┲霕蛹?xì)胞，核大小較一致，位于中央，核分裂象少見。

2.3 免疫表型和特殊染色9例腫瘤細(xì)胞HMB-45(圖5)、Melan-A均呈陽性，5例SMA呈陽性。有3例Ki-67增殖指數(shù)<2%，其余6例染色均呈陰性。CD34顯示腫瘤間質(zhì)內(nèi)豐富、纖細(xì)的血管網(wǎng)(圖6)、CKpan(圖7)、ER、EMA、CK-L、CK7、PAX-8、PAX-2、CD10、TTF-1、Napsin A、Mac387、CD163、Syn、CgA、CD56、p63、p40、GATA3和TFE3均呈陰性。6例PAS染色呈陽性(圖8)。

2.4 隨訪本組有3例失訪，余6例獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間9～52個(gè)月，患者均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

肺PEComa屬于血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤家族，是一種臨床極為少見的原發(fā)于肺的良性腫瘤，文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道且大部分仍沿用“肺透明細(xì)胞(腫)瘤”。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道69例，加上本組9例合計(jì)78例；其中男性40例，女性37例，1例性別不祥，性別傾向不明顯[3-7]；年齡16～78歲，平均48歲。62例為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，16例有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶、氣喘、心慌、痰中帶血等非特異性臨床癥狀。左肺38例，右肺35例，雙肺多發(fā)3例[8-9]，2例部位不詳。影像學(xué)表現(xiàn)為境界較清的圓形腫塊，多數(shù)位于肺外周[10]。病灶密度均勻，邊緣清晰呈“硬幣”樣外觀，與其他肺腫瘤尤其是惡性腫瘤不易鑒別。病變周期為1周～8年，腫瘤生長緩慢，生物學(xué)行為一般為良性，罕見低度惡性[11]。本組9例中男性5例，且吸煙患者占44.4%，是否與吸煙有關(guān)尚需更多病例進(jìn)一步分析。

肺PEComa的臨床特點(diǎn)缺乏特異性，術(shù)前難以確診，需依賴于病理學(xué)檢查后明確診斷[12]。腫瘤一般位于肺外周，腫塊最大徑0.1～7.5 cm，切面灰白、灰紅色，質(zhì)地軟-硬，部分可有囊性變，與周圍肺組織境界清，部分可有包膜，與肺膜無粘連。本組中1例與同側(cè)肺葉合并原位腺癌，直徑0.5 cm，兩病灶相距3.5 cm，原位腺癌為術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)；1例與同側(cè)肺葉合并癌肉瘤，腫瘤大小2.8 cm×2.5 cm×2 cm，位于右肺下葉背段，囊實(shí)性，PEComa病灶最大徑1 cm，位于右肺下葉前基底段，均質(zhì)實(shí)性。此外，影像學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)肝、脾及左腎見多發(fā)囊性灶，提示PEComa可能。查閱文獻(xiàn)未見PEComa與癌并存的相關(guān)報(bào)道，本組2例病灶均位于不同肺段，相距較遠(yuǎn)。目前，尚無證據(jù)證實(shí)其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，推測偶然伴發(fā)的可能性較大。

鏡下腫瘤細(xì)胞呈卵圓形或多角形細(xì)胞，細(xì)胞成片、巢狀或器官樣排列，界清晰。細(xì)胞胞質(zhì)豐富，由透明或嗜酸性顆粒狀組成，細(xì)胞核大小較一致，核異型及核分裂象少見，腫瘤間質(zhì)內(nèi)可見豐富、纖細(xì)薄壁的竇狀血管網(wǎng)，部分可見玻璃樣變性，部分病例可見出血或微囊形成。發(fā)生于肺的PEComa多為良性，惡性者更為罕見，F(xiàn)olpe等[13]提出以下高危指標(biāo)有惡變的可能：(1)腫瘤直徑>5 cm；(2)腫瘤細(xì)胞呈浸潤性生長；(3)細(xì)胞核分級(jí)和細(xì)胞密度增高；(4)腫瘤細(xì)胞核分裂>1個(gè)/50 HPF；(5)腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死；(6)腫瘤侵犯血管。文獻(xiàn)報(bào)道69例中有4例僅出現(xiàn)1個(gè)高危指標(biāo)，即腫塊﹥5 cm，建議保持密切隨訪。本組9例均未有高危因素。

肺PEComa的瘤細(xì)胞常特異性表達(dá)黑色素細(xì)胞源性和肌源性的相關(guān)標(biāo)志物(如HMB-45、Melan-A和SMA)，上皮性標(biāo)記陰性。CD34表達(dá)或網(wǎng)狀纖維染色可清晰顯示腫瘤間質(zhì)內(nèi)的纖維血管性間隔。因此，聯(lián)合檢測黑色素生成、CD34及上皮性標(biāo)志物有助于診斷及鑒別診斷[2]。結(jié)合文獻(xiàn)及本組的免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A、SMA、desmin、vimentin多數(shù)病例呈不同程度陽性，部分病例可見S-100陽性，CK、TTF-1、EMA等多呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)均<2%；35例行PAS染色示胞質(zhì)內(nèi)含有糖原顆粒。

CD1a屬于Langerhans細(xì)胞相關(guān)的跨膜糖蛋白，參與抗原呈遞，有研究[14]認(rèn)為CD1a在PEComa中表達(dá)有望成為新的免疫組化標(biāo)志物。Ahrens等[15]研究發(fā)現(xiàn)CD1a在PEComa鑒別診斷中并無實(shí)際意義，該實(shí)驗(yàn)收集27例PEComa(腎、軟組織及肺)及27例其他類似腫瘤(平滑肌肉瘤、惡性黑色素瘤、透明細(xì)胞肉瘤)，在不同實(shí)驗(yàn)室采用不同實(shí)驗(yàn)體系檢測CD1a的表達(dá)，結(jié)果顯示PEComa中CD1a陽性定位于細(xì)胞質(zhì)，且與內(nèi)源性生物素的封閉情況密切相關(guān)，提示PEComa的腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在豐富的內(nèi)源性生物素，CD1a在PEComa中的免疫染色并非真性表達(dá)。因此，謹(jǐn)慎判讀免疫染色的定位非常重要。

鑒別診斷：(1)肺低分化癌伴透明細(xì)胞形態(tài)，完全或大部分由透明細(xì)胞構(gòu)成的肺原發(fā)性低分化癌非常少見，透明細(xì)胞區(qū)域約占腫瘤組織的60%以上，呈實(shí)性片狀；癌細(xì)胞較大，界較清，胞質(zhì)豐富呈透明或泡沫狀；核異型性明顯，形態(tài)不規(guī)則，部分可見核仁及核分裂象；免疫組化表達(dá)上皮標(biāo)記，不表達(dá)HMB-45、Melan-A。(2)轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌，腫瘤多來源于腎臟，其次為肝、腎上腺等，影像學(xué)顯示單發(fā)或多發(fā)灶，需密切結(jié)合臨床病史，查找原發(fā)灶，免疫組化可見器官特異性標(biāo)記表達(dá)，如腎源性表達(dá)PAX-8、CA9、CD10；肝源性表達(dá)AFP、HepPar1、Glypican-3、Arginase-1等；腎上腺源性表達(dá)Melan-A、Syn，但不表達(dá)HMB-45。(3)肺透明細(xì)胞類癌，該腫瘤鏡下呈巢狀、條索狀排列，間質(zhì)少，富有薄壁血管，腫瘤細(xì)胞呈橢圓形、多邊形，胞質(zhì)透亮或呈嗜伊紅色顆粒狀。核卵圓形，染色質(zhì)分布均勻，核仁不明顯，核分裂象少見，免疫組化標(biāo)記CgA、Syn、CD56、NSE等均彌漫陽性，而HMB-45、Melan-A不表達(dá)。(4)副神經(jīng)節(jié)瘤，鏡下腫瘤細(xì)胞多為上皮樣細(xì)胞,呈巢狀、器官樣排列，細(xì)胞較大，多角形，細(xì)胞質(zhì)豐富，透明或雙嗜性細(xì)顆粒，間質(zhì)血管豐富，免疫組化表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，如CgA、Syn、NSE，間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)S-100、SOX10。(5)惡性黑色素瘤，肺原發(fā)者極為罕見，多為轉(zhuǎn)移性，腫瘤細(xì)胞一般較大，細(xì)胞質(zhì)豐富，可見顯著核異型及核分裂象，有典型的大而紅的核仁。免疫組化表達(dá)S-100、SOX10、HMB-45和Melan-A，但不表達(dá)肌源性標(biāo)記。

肺PEComa臨床治療以手術(shù)切除為主，根據(jù)腫瘤部位、腫塊大小等，可采用不同的手術(shù)治療如單純腫瘤切除、肺楔形切除、肺段及肺葉切除等。通常認(rèn)為該腫瘤生物學(xué)行為良性，切除后可治愈[16]。有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，該腫瘤可能存在惡性潛能。Song等[17]報(bào)道1例49歲女性，臨床表現(xiàn)有咳嗽和胸痛等癥狀，肺部病灶4 cm，鏡下梭形細(xì)胞為主(>75%)，伴顯著鈣化，未見壞死、出血、囊性變，熱點(diǎn)區(qū)Ki-67增殖指數(shù)為3%～5%，隨訪6個(gè)月，患者無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。鑒于病例數(shù)有限且隨訪時(shí)間較短，尚不能推測梭形細(xì)胞形態(tài)可以預(yù)測惡性潛能。Gaffey等[18]報(bào)道1例經(jīng)手術(shù)切除治療的肺透明細(xì)胞糖瘤，患者持續(xù)有咳嗽癥狀，腫瘤直徑4.5 cm，伴中央壞死，于術(shù)后10年出現(xiàn)肝臟18 cm轉(zhuǎn)移病灶；術(shù)后14年患者死亡，行尸檢發(fā)現(xiàn)肝臟及腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。因此，腫瘤體積較大、出現(xiàn)臨床癥狀、鏡下有壞死等因素，可能提示患者預(yù)后有不良的生物學(xué)行為。

分子機(jī)制的研究提示肺PEComa主要涉及2種基因改變：TSC和TFE3。前者包括16p13上的TSC2基因突變和9q34上的TSC1基因突變，以TSC2基因突變相對多見[19-20]；約15%的PEComa存在TFE3蛋白的胞核強(qiáng)陽性(存在基因重排)，提示TFE3重排在PEComa的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[21]，目前TFE3常見的融合伙伴基因有SFPQ等，少見的包括HTR4-ST3GAL1和RASSF1-PDZRN3。TSC和TFE3這兩種基因的改變形式在PEComa病例中是互斥的。TSC基因突變能激活mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路，應(yīng)用mTOR抑制劑(如雷帕霉素、西羅莫司等)在PEComa的治療中取得一定的療效[22-23]。也有研究顯示mTOR抑制劑是晚期/轉(zhuǎn)移性PEComa最有效的治療藥物[24]。目前，針對TFE3基因重排相關(guān)的PEComa尚無相關(guān)靶向藥物治療的報(bào)道[21]。

文獻(xiàn)報(bào)道69例肺PEComa，其中33例有完整隨訪資料，隨訪時(shí)間3～240個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本組9例肺PEComa中6例腫瘤完整切除后隨訪9～52個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步印證了其良性的生物學(xué)行為，但仍需積累更多病例進(jìn)一步分析。