乳頭腺瘤6例臨床病理分析

顏 嬌，肖秀麗

乳頭腺瘤(nippleadenoma)又稱乳頭導(dǎo)管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺瘤病、旺熾性乳頭狀瘤病、乳頭狀瘤病及乳暈下導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病[1]，臨床罕見。乳頭腺瘤屬于良性腫瘤，好發(fā)于女性，多為單側(cè)發(fā)病[2]，雙側(cè)發(fā)病者罕見，臨床常表現(xiàn)為乳頭糜爛、結(jié)痂、溢液及結(jié)節(jié)形成，但不具有特異性。乳頭腺瘤與Paget病、浸潤性乳腺癌或乳腺癌前病變易混淆[2]，臨床易誤、漏診。本文收集6例乳頭腺瘤，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷等，以提高對該病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2008年1月～2021年1月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的6例乳頭腺瘤，標(biāo)本均為門診手術(shù)切除標(biāo)本。6例患者均為女性，年齡20～44歲，平均32歲?；颊咝g(shù)后預(yù)后良好，隨訪無復(fù)發(fā)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4～5 μm厚切片，行常規(guī)HE及免疫組化EnVision兩步法染色，鏡下觀察。所用一抗包括ER、HER-2、Calponin、Ki-67、CK(AE1/AE3)、CK5/6、CK7、p63、SMA、p53，均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，均設(shè)陰、陽性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)腫瘤均位于乳頭，均為單側(cè)發(fā)病。6例患者臨床主要表現(xiàn)為乳頭糜爛結(jié)痂及乳頭處包塊(表1)。

表1 6例乳頭腺瘤的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 送檢組織均為帶部分皮膚的結(jié)節(jié)，直徑0.5～1.6 cm，切面均呈灰白色，實(shí)性、質(zhì)中，未見出血、壞死及囊性變等，與周圍組織分界較清。

2.2.2鏡檢 例1表現(xiàn)為集合管及腺管上皮呈明顯的旺熾型增生，增生上皮充滿管腔內(nèi)，呈實(shí)性(圖1)，部分區(qū)域可見管腔形成明顯的篩狀結(jié)構(gòu)以及乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖2)。例2及例3鏡下表現(xiàn)相似，病變界限較清楚，呈明顯的腺病表現(xiàn)伴大汗腺化生，表皮下可見角質(zhì)囊腫。例4表現(xiàn)為腫塊周邊腺上皮增生，呈腺病表現(xiàn)或呈腺管狀排列，腫塊中央呈明顯的假浸潤表現(xiàn)，間質(zhì)纖維化使腺上皮擠壓內(nèi)陷呈不規(guī)則條索狀，部分管腔完全閉塞形成假浸潤形態(tài)(圖3)，還可見小的、游離的簇狀細(xì)胞群，易與浸潤性癌混淆，部分區(qū)域可見大汗腺化生及導(dǎo)管內(nèi)壞死。高倍鏡下細(xì)胞可有輕度不典型性(圖4)，但核分裂象罕見，例5、6鏡下表現(xiàn)為增生腺上皮呈實(shí)性、乳頭狀及篩狀結(jié)構(gòu)，可見部分腫瘤成分取代鱗狀上皮現(xiàn)象。

圖1 腺上皮旺熾型增生，呈實(shí)性 圖2 增生腺上皮呈明顯的篩狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)排列 圖3 腫塊部分區(qū)域可見假浸潤現(xiàn)象 圖4 鏡下見細(xì)胞輕度不典型性 圖5 肌上皮p63呈陽性，EnVision兩步法 圖6 腺上皮CK5/6呈陽性，EnVision兩步法

2.2.3免疫表型 6例腫瘤細(xì)胞ER呈不均勻陽性，p63(圖5)、SMA、Calponin均呈肌上皮陽性，CK(AE1/AE3)、CK5/6(圖6)均呈陽性，CK7呈上皮陽性，HER-2和p53均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)為5%。

2.3 病理診斷6例均為乳頭腺瘤。

3 討論

乳頭腺瘤是乳腺罕見的良性腫瘤，主要發(fā)生于乳頭，也有文獻(xiàn)報道其可發(fā)生于腋窩副乳腺[3]，來源于乳頭導(dǎo)管或輸乳管[4]，主要見于女性，男性偶有發(fā)生(<5%)[5]，偶見發(fā)生于嬰幼兒[6-7]，發(fā)病率低于乳腺良性腫瘤的1%[8]。因乳頭腺瘤為良性腫瘤，病程一般較長，多為單發(fā)，瘤體較小，直徑一般不超過2 cm[8]。乳頭腺瘤最早于1955年由Jones[9]報道，由于其發(fā)生組織學(xué)模式的多樣性，又稱為乳頭導(dǎo)管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺瘤病、旺熾性乳頭狀瘤病及乳頭部乳頭狀瘤病等[5]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類將其正式命名為“乳頭腺瘤”[10]，WHO(2019)乳腺腫瘤分類將其定義為一種具有乳腺導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)的良性上皮性病變，累及乳頭集合管、周圍間質(zhì)和鄰近的被覆表皮。常伴熾旺型增生及假浸潤等復(fù)雜的形態(tài)學(xué)改變。臨床上患者早期常無自覺癥狀，隨瘤體增大，約2/3的患者可有乳頭溢液，1/3表現(xiàn)為乳頭糜爛、結(jié)痂或結(jié)節(jié)[11]。

3.1 臨床特征乳頭腺瘤患者早期常無明顯癥狀，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)乳頭增粗、變硬，溢液，糜爛、結(jié)痂等，易誤、漏診或過度診療。由于乳頭腺瘤發(fā)病隱匿，生長較為緩慢，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)檢查對診斷十分重要。乳頭腺瘤的影像學(xué)檢查首選超聲檢查，無創(chuàng)、便捷。B超檢查示乳頭內(nèi)或乳頭后方圓形或橢圓形低回聲結(jié)節(jié)，境界清楚，后方回聲增強(qiáng)，彩色多普勒超聲檢測顯示結(jié)節(jié)內(nèi)見少量血流信號或邊緣血流信號[12]。因乳頭腺瘤組織與正常乳頭組織密度相似，乳腺X線片上腫塊常常不能顯示，故應(yīng)用較少。

3.2 病理特征乳頭腺瘤位于乳頭或乳暈下，呈單個體積較小的類圓形腫瘤，切面呈灰白色或棕黃色，與周圍組織分界清楚。鏡下表現(xiàn)為乳頭間質(zhì)內(nèi)腺樣結(jié)構(gòu)的導(dǎo)管增生，一般具有相當(dāng)清晰的邊界，但無包膜，增生導(dǎo)管呈實(shí)性、乳頭狀或篩狀排列，間質(zhì)的纖維化或硬化可能導(dǎo)致腺體扭曲，模仿侵入性生長模式，需與惡性腫瘤鑒別。腺上皮可延伸至乳頭表面，替代鱗狀上皮，臨床類似Paget病。腺病、囊性擴(kuò)張、導(dǎo)管增生、乳頭狀增生、大汗腺化生、鱗狀上皮化生和角囊腫可在乳頭腺瘤中不同程度出現(xiàn)[13]。新修訂的乳頭腺瘤病理學(xué)國際分類方案中，將乳頭腺瘤分為3個組織病理類型：最常見的為腺病型伴硬化性或假浸潤特征，其次為集合管上皮增生及上皮增生和硬化性腺病共存。

3.3 鑒別診斷因其臨床表現(xiàn)及體征常無特異性，臨床易誤、漏診，因此其診斷及鑒別診斷十分重要。(1)乳腺Paget病：因兩者均可表現(xiàn)為乳頭部位濕疹樣改變，臨床常常混淆。Paget病在表皮各層均可見特征性的Paget細(xì)胞，而乳頭腺瘤表皮中的Toker細(xì)胞通常更小，核圓形，規(guī)則，核仁不明顯，核分裂象罕見，主要分布在棘細(xì)胞層，免疫組化示乳頭腺瘤增生的Toker細(xì)胞EMA、HER-2均陰性，而Paget細(xì)胞EMA、HER-2常陽性，可資鑒別[5]。(2)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：均可表現(xiàn)為乳頭溢液，但導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤多位于大的導(dǎo)管中，鏡下為具有纖維血管性軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，而乳頭腺瘤常位于乳頭及乳暈部，呈乳頭狀增生的腺上皮，缺乏纖維血管軸心。(3)浸潤性癌：當(dāng)乳頭腺瘤出現(xiàn)假浸潤現(xiàn)象時易與浸潤性癌混淆，但后者呈彌漫浸潤，缺乏肌上皮，異型性明顯，核分裂象易見，而乳頭腺瘤的假浸潤往往局限于某一局部，無明顯異型性，核分裂象罕見，無向周圍正常乳腺組織浸潤的表現(xiàn)。免疫組化示肌上皮陽性，可資鑒別。(4)乳頭汗腺瘤樣腺瘤：其腺腔更小，拉長的小腺管常呈蝌蚪樣、逗點(diǎn)狀，缺乏腺病樣腺管增生及上皮熾旺型增生等特點(diǎn)，且無肌上皮，SMA、Calponin均陰性，可資鑒別。

3.4 治療及預(yù)后雖然乳頭腺瘤是一種良性病變，術(shù)前細(xì)胞學(xué)檢查和局部組織活檢有助于診斷，但是主要診斷方法仍是完整切除病變并進(jìn)行免疫組化檢測。手術(shù)以局部切除為主，切除不完整有復(fù)發(fā)風(fēng)險。由于乳頭腺瘤多為良性，多數(shù)學(xué)者建議僅局部切除乳頭腺瘤，以便可以保留乳頭的基本結(jié)構(gòu)和形狀[14]。對于腫瘤較小(腫瘤直徑<1.5 cm)但乳頭較大的年輕女性患者，可以只切除包含腫瘤的部分乳頭，使用殘留的乳頭組織進(jìn)行乳頭成形術(shù)[13]。乳頭腺瘤手術(shù)切除患者預(yù)后好，但不能排除其與乳腺惡性腫瘤之間是否存在因果關(guān)系。目前，有關(guān)于一側(cè)乳房為浸潤性小葉癌，對側(cè)乳房為乳頭腺瘤的文獻(xiàn)報道[15]，Wilsher等[16]報道乳頭腺瘤伴低分化鱗狀細(xì)胞癌。因此，乳頭腺瘤患者應(yīng)定期隨訪，本組6例隨訪期間均無復(fù)發(fā)。

綜上所述，乳頭腺瘤是乳腺罕見良性腫瘤，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查多無特異性，B超表現(xiàn)為乳頭內(nèi)或乳頭后方圓形或卵圓形低回聲結(jié)節(jié)，完整切除腫瘤是避免患者復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，診斷多依靠病理檢查，故準(zhǔn)確掌握該病的臨床病理特征十分重要。