艾滋病相關(guān)伯基特淋巴瘤10例患者臨床特征分析

周奇文，陶鵬飛，錢 川，林 森，楊翠先，王丹青，樊珊珊，楊開林，閔海燕

HIV主要侵犯人體的免疫系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞數(shù)量不斷減少，還包括 CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能障礙和異常免疫激活，最終導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷，引起各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生[1]。我國推行高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）已經(jīng)約20年，隨著相關(guān)HAART藥物更迭以及綜合、強(qiáng)化的干預(yù)措施深入基層，HAART已較為成熟。同時(shí)隨著我國“三個(gè)90%策略”的推進(jìn)，以及國際、國內(nèi)“發(fā)現(xiàn)即治療”行動(dòng)的推行，越來越多的HIV新發(fā)感染者成為早發(fā)現(xiàn)和早治療人群，使得AIDS相關(guān)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率逐漸下降，HIV感染者長期生存成為可能。未來一段時(shí)間內(nèi)，由于免疫功能紊亂、異常免疫激活導(dǎo)致的以腫瘤為代表疾病將成為影響HIV感染者長期存活的重大威脅。感染科醫(yī)生對惡性腫瘤特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤認(rèn)知有限，伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）是AIDS相關(guān)淋巴瘤中B細(xì)胞惡性突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是惡性程度極高的一種，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多系統(tǒng)、多部位，但缺乏特異性癥狀體征，確診完全依賴于病理檢查，使得HIV感染合并該病在早期發(fā)現(xiàn)和早診斷方面存在較大困難。提高感染科特別是AIDS診治的臨床醫(yī)生對BL的認(rèn)識(shí)有重要意義。本文回顧性總結(jié)了云南省傳染病醫(yī)院感染二科2004年1月—2020年12月收治住院的10例AIDS相關(guān)BL患者的臨床資料，分析并總結(jié)其臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為云南省傳染病醫(yī)院感染二科2004年1月—2020年12月期間收治住院的10例AIDS相關(guān)BL患者。

1.2 診斷及分期 所有患者的AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期均符合《中國艾滋病診療指南（2018版）》[1]，并經(jīng)病變部位病理活檢或骨髓病理檢查診斷為BL。所有確診AIDS相關(guān)BL患者分期參照2014年Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，以美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行體能狀況評分，淋巴瘤的類型區(qū)分和診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)2017年WHO制定的造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，病情的分組按照患者有無發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降等癥狀分為A、B組。

1.3 研究方法 回顧性分析AIDS相關(guān)BL患者的臨床癥狀及體征、首發(fā)部位、BL確診時(shí)HIV感染情況及HAART情況、治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸等。

1.4 檢測指標(biāo) 患者外周血CD4+T細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、乙型肝炎和丙型肝炎病毒學(xué)檢測結(jié)果及梅毒抗體、EBV DNA、血β2微球蛋白、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓流式細(xì)胞免疫熒光分析、骨髓染色體、骨髓活檢等。

1.5 評價(jià)方法 全部患者均按照2007年修訂后的包含正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4]，以末次化療或放療結(jié)束后行18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像、MRI、CT等影像學(xué)檢查評價(jià)治療效果。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 10例AIDS相關(guān)BL患者中，男女比為9:1；患者年齡21～55歲，平均36.4歲；病程0.5～4.0月，中位病程2.0月。就診時(shí)10例患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為107～308個(gè)/μl，平均225.2個(gè)/μl。6例患者接受HAART后0.2～14月BL明確診斷后開始化療，1例化療2周后行HAART，僅3例接受HAART與化療同步。10例患者中6例EBV DNA 陽 性（9.33×103～ 5.85×105copies/ml），3例陰性（＜4.00×102copies/ml），1例未做檢測。10例患者中有1例合并梅毒，無HBV、HCV混合感染者（表1）。

表1 10例AIDS相關(guān)BL患者一般資料Table 1 General information of ten patients with AIDS related Burkitt lymphoma

2.2 臨床特點(diǎn) 10例患者中，9例因BL相關(guān)癥狀就診過程中發(fā)現(xiàn)HIV-1感染，1例在確診HIV-1感染并HAART約14月后出現(xiàn)BL相關(guān)癥狀體征。就診時(shí)7例患者以局部腫塊為首發(fā)癥狀，1例以血小板減少、陰道大量出血為首發(fā)癥狀，1例以右側(cè)牙齦腫脹為首發(fā)癥狀，1例以乏力、腹瀉起病。8例患者出現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)B組癥狀，2例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。10例患者ECOG體能狀況評分均≥2分。1例患者病情Lugano分期為II期，9例為Ⅳ期；10例危險(xiǎn)分層均為高危組。1例患者存在化療前合并感染，9例乳酸脫氫酶異常（514～5282 U/L），平均為1984.6 U/L，5例化療前骨髓檢查提示有腫瘤細(xì)胞骨髓侵犯，3例行病理組織淋巴瘤基因3項(xiàng)檢查均檢出c-myc/IgH基因融合，未檢出Bcl-2和Bcl-6基因易位。8例患者行β2微球蛋白檢測，結(jié)果均異常（2102 ～ 22 965.95 μg/ml），平均為 5875.12 μg/ml。

2.3 治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸 3例患者接受化療聯(lián)合抗病毒治療獲得完全緩解（complete remission,CR），1例接受化療聯(lián)合抗病毒治療序貫造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后獲得CR；1例化療后骨髓抑制繼發(fā)大腸埃希菌敗血癥、感染性休克死亡；1例合并中樞侵犯，第1周期化療尚未完成即死亡；2例難治性病例在初治時(shí)未使用類似R-Hyper-CVAD為主的強(qiáng)化療方案，后期因疾病進(jìn)展使用高強(qiáng)度方案化療效果不佳，即使進(jìn)行異基因HSCT仍死于HSCT相關(guān)并發(fā)癥；2例化療效果不佳，病情進(jìn)展，自動(dòng)出院后分別在1周、1月后死亡（電話隨訪）?；熎陂g10例患者中9例出現(xiàn)骨髓抑制IV度，1例第1周期化療尚未結(jié)束即死亡，未監(jiān)測到骨髓抑制發(fā)生；5例在骨髓抑制期間出現(xiàn)一種或多種病原菌繼發(fā)感染。10例患者生存時(shí)間為0.2～82月，中位生存時(shí)間為9.0月。見表2。

表2 10例AIDS相關(guān)BL患者的治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸Table 2 Treatment regimens and clinical outcomes of ten patients with AIDS related Burkitt lymphoma

3 討 論

HIV感染人體后，因病毒復(fù)制和病毒感染后造成機(jī)體長期慢性炎性損傷、異常免疫激活，以及引起細(xì)胞免疫功能低下和機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致免疫識(shí)別和免疫監(jiān)視功能異常，對各種腫瘤相關(guān)病毒如EBV或人類8型皰疹病毒易感性增加，是易患各種惡性腫瘤，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤高發(fā)的主要原因之一。BL是一種高度惡性的B細(xì)胞淋巴瘤，作為免疫細(xì)胞惡性突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的一類，被WHO定義為7個(gè)AIDS相關(guān)性淋巴瘤（AIDS related lymphoma,ARL）之一[5]。Polesel等[6]對 1991—2002 年 57 350例AIDS患者研究發(fā)現(xiàn)，AIDS 患者并發(fā)非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，其中BL為普通人的15 倍。2001—2007年，因開展HAART治療，發(fā)病率較前有所改變，但BL仍最常見，達(dá)每10萬人年32例[7]，提示有效HAART能降低ARL患病率，但AIDS相關(guān)BL發(fā)病率仍較高。本研究中僅有1例患者為診斷AIDS并接受HAART后14月出現(xiàn)BL癥狀體征，其余患者均為出現(xiàn)BL相關(guān)癥狀體征就診過程中發(fā)現(xiàn)HIV感染，以上特點(diǎn)提示未接受HAART人群出現(xiàn)BL情況比HAART患者更多見。

本研究10例AIDS相關(guān)BL患者中，男性多于女性，患者年齡跨度大，但以22～42歲人群為主，病程2～16周，有高乳酸脫氫酶和β2微球蛋白水平及高EBV感染率。該組患者臨床癥狀以局部腫塊為主，并存在牙齦腫大、陰道出血、腹瀉等多系統(tǒng)病變癥狀，極易與AIDS患者常見機(jī)會(huì)性感染如結(jié)核病、真菌感染等混淆，提示其臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)；且大部份患者診斷時(shí)為BL IV期高危組伴體能狀況差，常伴隨有B組癥狀，提示診斷時(shí)多為BL病程晚期。其中2例患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，5例化療前骨髓檢查提示有腫瘤細(xì)胞骨髓侵犯，3例行病理組織淋巴瘤基因三項(xiàng)檢查時(shí)均檢出c-myc/IgH基因融合，表現(xiàn)出更強(qiáng)侵襲性。有2例患者存在化療前合并細(xì)菌性膿毒血癥和梅毒，且10例CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均低達(dá)350個(gè)/μl以下，存在中重度免疫缺陷，提示該組人群均為HIV感染病程中晚期，病情較為復(fù)雜。6例死亡患者中，5例死于淋巴瘤疾病進(jìn)展晚期（難治），1例死于化療后骨髓抑制大腸埃希菌敗血癥，該結(jié)果與閔海燕等[8-9]報(bào)道的ARL患者死亡原因依次為難治（70.6%）、感染（17.6%），且治療過程中合并細(xì)菌性敗血癥以大腸埃希菌為主等情況基本一致。

BL分為3種不同的流行病學(xué)亞型，即地方性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性，免疫缺陷相關(guān)性BL主要患者群為HIV感染者，少數(shù)為其他免疫缺陷患者（包括器官移植患者）[10]。EBV感染被認(rèn)為是參與了多種淋巴瘤的發(fā)病過程，特別是在ARL人群中[11]。對于BL，地方性BL 100%與EBV相關(guān)，散發(fā)性BL及免疫缺陷相關(guān)性BL有25%～40%與EBV感染相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)EBV陽性的BL患者中，EBV編碼核心抗原-1（EBV-encodednuclear antigens-1, EBNA-1）和膜蛋白類脂-1均高表達(dá)，由于EBNA-1結(jié)構(gòu)中具有重復(fù)甘-丙氨酸序列，可阻止受染細(xì)胞與抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物結(jié)合，影響抗原提呈，抑制了細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的作用，從而引起B(yǎng)L[12]。除此之外，免疫缺陷相關(guān)性BL的發(fā)病機(jī)制也包括HIV-1對MYC基因表達(dá)的抑制解除和MYC基因和IgH基因組的易位及TP53和MYC基因的點(diǎn)突變[12]。目前研究認(rèn)為c-MYC原癌基因易位于強(qiáng)啟動(dòng)子附近，導(dǎo)致該原癌基因過度表達(dá)，發(fā)生克隆性擴(kuò)增，致使腫瘤細(xì)胞的倍增時(shí)間縮短為數(shù)小時(shí)，若不采取治療病情會(huì)迅速進(jìn)展且致命，雖然BL對強(qiáng)化聯(lián)合化療高度敏感，但若腫瘤復(fù)發(fā)，則幾乎全部患者都將死亡，這就更加說明初始強(qiáng)化治療的重要性[13]。本研究中10例患者均為HIV-1感染者，均為免疫缺陷相關(guān)性BL人群，檢測9例中有6例EBV陽性，EBV陽性率達(dá)66.67%，與相關(guān)報(bào)道25%～40%不一致，考慮與本研究樣本均為HIV感染和數(shù)量較少相關(guān)。該組10例患者，3例行c-myc檢測均為陽性，且均為該組復(fù)發(fā)難治和死亡人群。

《中國艾滋病診療指南（218版）》[1]指出，HIV/AIDS相關(guān)腫瘤診治不應(yīng)因感染HIV而降低要求，應(yīng)提倡多學(xué)科合作診治模式的應(yīng)用，包括血液/腫瘤學(xué)、傳染病學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)、外科、藥學(xué)、介入科等專家一同制定最優(yōu)個(gè)體化綜合治療方案?！禔IDS相關(guān)性淋巴瘤診治專家共識(shí)》[14]也提出AIDS相關(guān)BL化療推薦方案為R-DA-EPOCH和R-Hyper-CVAD，如果患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μl，使用利妥昔單抗可能會(huì)增加感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦使用。本研究中患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均＞100 個(gè)/μl，且均為CD20陽性并使用了利妥昔單抗，同時(shí)均按照當(dāng)時(shí)國際、國內(nèi)指南給予標(biāo)準(zhǔn)化治療方案（除1例較早期患者使用CHOP/R-CHOP/EPOCH外，其余9例均使用以R-Hyper-CVAD為主的化療治療），期間均未觀察到利妥昔單抗增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，支持利妥昔單抗對AIDS相關(guān)BL人群CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50個(gè)/μl者使用的安全性和有效性。在難治性死亡的6例患者中，2例難治性病例在初治時(shí)未使用類似R-Hyper-CVAD為主的強(qiáng)化療方案，后期因疾病進(jìn)展使用高強(qiáng)度方案化療效果不佳，即使進(jìn)行異基因HSCT仍死亡，提示該病惡性程度較高，治療較困難。有研究顯示，成人BL患者接受化療后2年和5年總生存率為50%～65%，合并骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累后下降至約30%[15]。本研究中10例患者中存在骨髓侵犯5例，且經(jīng)積極綜合治療后達(dá)到CR為4例，其中生存期大于5年者2例，在該組中骨髓侵犯1人，占該組病例1/2，與總病例數(shù)骨髓侵犯比例一致。另2例達(dá)CR患者現(xiàn)生存期分別為10月、14月，且存在骨髓侵犯1人，占比與總病例數(shù)骨髓侵犯比例一致。該研究統(tǒng)計(jì)10例患者總CR情況為4/10，且存在骨髓侵犯和無骨髓侵犯CR患者均為2/5與總體情況一致。該組患者CR情況與相關(guān)報(bào)道存在一定差異，考慮與病例數(shù)少以及存在骨髓侵犯比例高相關(guān)。

綜上所述，AIDS相關(guān)BL臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，病情進(jìn)展迅速，易出現(xiàn)多部位侵犯，且所有患者在確診時(shí)均已處于AIDS及BL晚期，治療預(yù)后均較差。故AIDS或HIV感染者出現(xiàn)腫塊、血液系統(tǒng)病變和發(fā)熱、乏力、盜汗、體質(zhì)量下降等情況時(shí)，除考慮機(jī)會(huì)性感染外，應(yīng)及時(shí)完善乳酸脫氫酶、EBV DNA、血β2微球蛋白、骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查，及早明確診斷。診斷明確后應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)類似R-Hyper-CVAD為主的高強(qiáng)度初始強(qiáng)化治療，并積極同步抗病毒治療，高危組患者有條件者應(yīng)行HSCT等聯(lián)合多學(xué)科制定最優(yōu)個(gè)體化綜合治療方案，這可能對提高患者生存期有幫助。血液/腫瘤學(xué)專科醫(yī)生和HIV/AIDS感染管理專科醫(yī)生對AIDS相關(guān)BL需提高認(rèn)識(shí)和警惕，而AIDS相關(guān)BL的早診斷尤為重要。