新生兒早發(fā)型敗血癥診治的研究進(jìn)展

吳朝波

新生兒早發(fā)型敗血癥診治的研究進(jìn)展

吳朝波

（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

新生兒敗血癥為導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因之一，新生兒敗血癥根據(jù)發(fā)病時間可分為早發(fā)型和晚發(fā)型，新生兒敗血癥目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還是有賴于血培養(yǎng)結(jié)果，對疑似的早發(fā)型敗血癥新生兒應(yīng)盡早用抗菌藥物。文章就新生兒早發(fā)型敗血癥的高危因素、實驗室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案等方面進(jìn)行綜述，以期對今后新生兒早發(fā)型敗血癥的診治和研究提供參考。

新生兒；敗血癥；早發(fā)型；高危因素；治療方案

引言

由于新生兒生理機(jī)能、免疫功能及各個器官系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，病原體容易入侵到新生兒體內(nèi)。新生兒敗血癥是指病原體入侵血液循環(huán)并在其中繁殖生長，產(chǎn)生毒素所造成的新生兒期全身炎癥反應(yīng)。新生兒敗血癥嚴(yán)重影響新生兒臨床治療預(yù)后，被認(rèn)為是并引起新生兒死亡的主要原因之一[1]，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)單元更加尤為明顯。新生兒敗血癥按照發(fā)病時間節(jié)點先后的可分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種類型，全球每年有140余萬新生兒病例由于遭受侵襲性感染而死亡，其中大約有100萬新生兒死亡，其原因為單獨的新生兒敗血癥或新生兒肺炎[2]。這種情況在發(fā)展中國家中尤為突出，新生兒死亡病因中有30%～50%為新生兒敗血癥[3]。

新生兒早發(fā)型敗血癥由于新生兒感染的癥狀和體征為非特異性，故早發(fā)型敗血癥病情變化快進(jìn)展迅速，結(jié)局易進(jìn)展為膿毒血癥，病情嚴(yán)重者危及到生命。新生兒敗血癥目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還是有賴于血培養(yǎng)結(jié)果，但血培養(yǎng)耗費(fèi)時間長、存在多種因素干擾結(jié)果的情況且培養(yǎng)陽性率較低[4,5]，血培養(yǎng)結(jié)果不能早期診斷感染和指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗生素，如果專門依靠血培養(yǎng)結(jié)果來進(jìn)行診斷和指導(dǎo)治療，可能會延誤治療的最佳時機(jī)。故及時對疑似感染者進(jìn)行甄別，并予以精準(zhǔn)妥帖的處置尤為重要。本文就新生兒早發(fā)型敗血癥（early-onset neonatal sepsis，EONS）的高危因素、實驗室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案等方面進(jìn)行綜述，旨在為新生兒早發(fā)型敗血癥早期診斷、精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)。

1　高危因素

新生兒早發(fā)型敗血癥（EONS）一般指出生后7天內(nèi)發(fā)生的敗血癥，可發(fā)生于產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后各個時期，多為宮內(nèi)或產(chǎn)時感染引起。

1.1　母親圍產(chǎn)期高危因素

新生兒早發(fā)型敗血癥（EONS）多與圍產(chǎn)期高危因素有密切相關(guān)性，極易出現(xiàn)新生兒死亡。病原體主要源自于母體宮內(nèi)、生殖器等，應(yīng)詳細(xì)詢問母親圍產(chǎn)期的感染史。

張成強(qiáng)等[6]采用多因素Logistic回歸分析對323例母親產(chǎn)時發(fā)熱的新生兒情況進(jìn)行分析，顯示獨立危險因素有以下因素：母親體溫≥38.8℃；母親產(chǎn)前血白細(xì)胞＞13.1×109/L；母親羊水Ⅲ°渾濁或羊水異味；胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）≥18小時。鄧文喻等[7]研究發(fā)現(xiàn)EONS主要危險因素有不明原因早產(chǎn)、妊娠期絨毛膜羊膜炎、分娩晚期體溫升高、胎膜早破大于18小時、妊娠晚期出現(xiàn)B族鏈球菌感染。B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）常定植于妊娠婦女的下消化道和泌尿生殖道，常在圍產(chǎn)期通過上行感染或者分娩時導(dǎo)致新生兒感染，導(dǎo)致EONS[8]。新生兒的免疫功能尚未成熟，早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)功能低下，極早和超早早產(chǎn)兒和極低、超低出生體重的早產(chǎn)兒更受到感染侵襲[9]。有報道足月兒EONS的發(fā)病率為早產(chǎn)兒尤其是極低出生體質(zhì).

量兒EONS的發(fā)病率的1/10[10]。此外孕母在分娩前羊水早破時間長、長期使用抗生素、圍生期出現(xiàn)窒息缺氧現(xiàn)象、產(chǎn)科的一些侵入性操作治療也會提高新生兒受感染的機(jī)率。新生兒感染主要病原菌為細(xì)菌，多為宮內(nèi)感染或產(chǎn)時經(jīng)產(chǎn)道感染病原，病原菌常常不是普通單一的，根據(jù)全球各國發(fā)布相關(guān)的統(tǒng)計報告，病原菌也不盡相同，在西方國家，EONS的致病菌以B族溶血性鏈球菌（GBS）最多見[11]，在發(fā)展中國家，除常見B族鏈球菌（GBS）、大腸桿菌外，克雷伯菌、金黃色葡萄球菌也是EONS的主要病原菌[12,13]。在我國病原菌以葡萄球菌為主，其次為大腸埃希菌，敗血癥病原菌中出現(xiàn)耐藥菌株增多現(xiàn)象，部分為多重耐藥[14]。隨著在我國GBS感染病例檢出率增多，目前GBS感染逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。

1.2　早期非特異臨床表現(xiàn)

早期新生兒感染臨床癥狀隱匿不易發(fā)現(xiàn)，癥狀不典型。尹曉波等[15]對86例新生兒早發(fā)型敗血癥的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停、體溫異常、反應(yīng)低下、貧血現(xiàn)象、皮膚硬腫、皮膚黃疸、喂養(yǎng)困難所占的比例從低到高分別為15.1%、22.1%、25.6%、41.9%、44.2%、48.8%、60.55%，說明早發(fā)型新生兒敗血癥出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)并存，無可循性典型癥狀，因此EONS應(yīng)動態(tài)觀察臨床表現(xiàn)，及時鑒別。

2　實驗室檢查

2.1　特異性檢查

2.1.1血培養(yǎng)

血培養(yǎng)目前依然是診斷敗血癥的唯一“金標(biāo)準(zhǔn)”，但血培養(yǎng)檢查也有一些不足之處，如報告結(jié)果時間長、敏感度低、生長速度較慢，培養(yǎng)需求條件嚴(yán)苛的導(dǎo)致細(xì)菌檢出率低，尤其是早發(fā)型敗血癥細(xì)菌檢出率更低。

Blackburn等[16]報道新生兒血培養(yǎng)陽性率較低，僅為12%，其中生后第一天采集的標(biāo)本陽性率更低，只有2.0%。曾淑娟等報道疑似敗血癥的新生兒血培養(yǎng)陽性率為3.2%～14%[17]。血培養(yǎng)結(jié)果受諸多因素影響，如采血量、實驗操作技術(shù)、培養(yǎng)技術(shù)、培養(yǎng)前患兒及母親有無使用抗生素、細(xì)菌菌落數(shù)量等，有學(xué)者認(rèn)為采集達(dá)到足夠量的血標(biāo)本能提高其陽性率[18]，還有研究顯示，采血量由1 mL增加2倍血培養(yǎng)敏感度可從30%～40%增加1倍[19]，因此，為保證培養(yǎng)靈敏度血培養(yǎng)標(biāo)本采血量應(yīng)不少于1 mL。還有研究表明，血培養(yǎng)陽性率明顯降低這種情況常出現(xiàn)在患兒在采血前已使用抗生素，故應(yīng)在使用抗生素前采血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。

2.1.2腦脊液檢查

新生兒敗血癥易合并有腦膜炎，診斷新生兒腦膜炎需常規(guī)腰椎穿刺進(jìn)行腦脊液常規(guī)加生化檢查，必要時進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)，如有證據(jù)表明抗感染治療效果不明顯或疑似敗血癥可進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)。血培養(yǎng)陰性的新生兒敗血癥也會出現(xiàn)新生兒腦膜炎，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)陰性率在新生兒腦膜炎中占比高達(dá)38%[20]。血培養(yǎng)為陰性與病原體的培養(yǎng)條件也有一定關(guān)系。

2.1.3聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）是早期診斷EONS的一種新的檢查方法，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）與血培養(yǎng)相比，PCR檢測具有快速靈敏的優(yōu)勢。

胡曉艷等[21]對306例疑似敗血癥新生兒分別用血培養(yǎng)及PCR新型16 SrRNA基因芯片法進(jìn)行病原菌檢測，結(jié)果顯示基因芯片法耗時短、陽性率高，而且標(biāo)本所需血量少。但有少部分血培養(yǎng)陽性而PCR陰性患兒，所以PCR技術(shù)不能完全替代標(biāo)本培養(yǎng)，僅可作為敗血癥的補(bǔ)充檢查措施。

2.2　非特異性檢查

2.2.1外周血細(xì)胞計數(shù)

主要的指標(biāo)有白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、未成熟中性粒細(xì)胞計數(shù)/總中性粒細(xì)胞計數(shù)（I/T）、血小板計數(shù)（PLT）等。白細(xì)胞計數(shù)（WBC）是臨床上最常用于診斷細(xì)菌感染的實驗室指標(biāo)，可初步判斷有無感染，但在感染的12～24小時內(nèi)外周血細(xì)胞參數(shù)值不斷變化。

單純白細(xì)胞計數(shù)（WBC）增高提示一般性細(xì)菌感染，Pesch B等[22]研究發(fā)現(xiàn)新生兒早發(fā)型敗血癥（EONS）中白細(xì)胞計數(shù)減少比增高更有診斷價值。我國目前診斷標(biāo)準(zhǔn)中仍然將未成熟中性粒細(xì)胞/總中性粒細(xì)胞計數(shù)比（I/T）≥0.16作為非特異性指標(biāo)之一，且無感染患兒約有25%～50% I/T升高，Polin RA[23]研究發(fā)現(xiàn) I/T值預(yù)測新生兒敗血癥的陰性高達(dá)99%。血小板計數(shù)（PLT）：新生兒敗血癥時PLT?！?00×109/L，提示有感染存在，不能作為診斷敗血癥依據(jù)，臨床可以用于評判抗菌藥物效果，但時效性較差[24]。新生兒敗血癥患兒外周血細(xì)胞檢查PLT、血小板壓積（PCT）值越低，研究發(fā)現(xiàn)其臨床其病情越重，出現(xiàn)血小板計數(shù)減少時臨床醫(yī)師應(yīng)及時干預(yù)[25,26]。

2.2.2C反應(yīng)蛋白（CRP）

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）屬于一種由人體肝臟分泌的非特異性急相反應(yīng)蛋白，當(dāng)組織受損或機(jī)體感染時血漿中CRP水平也會異常升高。CRP的合成依賴于白細(xì)胞介素-6（IL-6）等的釋放，當(dāng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，機(jī)體首先募集IL-6，隨后刺激肝臟釋放CRP。因此，如在產(chǎn)時感染發(fā)生的EONS，患兒出生1小時內(nèi) CRP可能不高[27]，正常人血清中CRP含量非常低，機(jī)體在感染后4～6小時開始升高，1～2天達(dá)高峰[28]。多項研究表明，CRP水平升高對診斷感染性疾病具有更大的參考價值[29,30]。Benitz等[31]認(rèn)為初診診斷EONS的病例在生后8小時后檢測CRP連續(xù)兩次正常，其陰性預(yù)測值為99.7%，EONS診斷基本上可以排除。

2.2.3降鈣素原（PCT）

降鈣素原（procalcitonin，PCT）屬于一種肽類激素物質(zhì)，主要由人體甲狀腺濾泡旁的C細(xì)胞合成，正常人血清含量非常小，在PCT水平會隨著細(xì)菌感染顯著升高，也會隨著細(xì)菌感染控制后迅速下降，PCT作為反映全身系統(tǒng)性炎癥的指標(biāo)已經(jīng)普遍用于臨床[32]，當(dāng)新生兒感染后，PCT血中水平會異常增高，并且出現(xiàn)持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，PCT水平與患兒機(jī)體的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出同步性，通過對機(jī)體PCT 水平持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測，可有效了解新生兒早發(fā)敗血癥嚴(yán)重程度和治療效果。

張曉杰等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PCT在新生兒敗血癥的診斷敏感度和診斷特異度分別為91.03%、89.55%，具有良好的評價療效，靈敏度和準(zhǔn)確度均高于CRP和IL-6，通過PCT增高的程度可反應(yīng)出感染嚴(yán)重程度，濃度越高，病情越嚴(yán)重危急。為排除PCT新生兒生理性升高現(xiàn)象的干擾，一般在新生兒出生后3天后才進(jìn)行PCT檢測。應(yīng)該結(jié)合生后日齡判斷降鈣素原（PCT）水平。惠正剛等[34]對130例新生兒感染性疾病及健康新生兒研究中發(fā)現(xiàn)，PCT聯(lián)合CRP評價感染性疾病敏感度和準(zhǔn)確度更具有優(yōu)勢。

2.2.4細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）IL-6、IL-8、IL-10作為重要指標(biāo)能反應(yīng)出機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，當(dāng)新生兒機(jī)體防疫機(jī)能削弱時，細(xì)菌會侵襲患兒進(jìn)入血液中生長繁殖，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞）等，促進(jìn)IL-6、IL-8、IL-10在短時間內(nèi)（1～3天）異常分泌，進(jìn)而導(dǎo)致IL-6、IL-8、IL-10水平顯著升高。近年有研究表明IL-6為診斷新生兒敗血癥的可靠指標(biāo)，對診斷早產(chǎn)兒感染尤為敏感性高，而IL-8、IL-10的診斷特異度、準(zhǔn)確度均較高。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）也屬于反應(yīng)炎癥應(yīng)答及機(jī)體感染的關(guān)鍵介質(zhì)。一定量的TNF-α對機(jī)體有利于抗感染，而TNF-α異常增加反之對機(jī)體造成傷害，說明TNF-α在人體抗炎作用中具有兩面性。大量研究證實，白細(xì)胞介素（IL）IL-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子，昭示機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)從而能早期診斷敗血癥[35]。

單一檢測某項非特異性檢查，判斷新生兒早發(fā)型敗血癥（EONS）特異度、準(zhǔn)確度均具有局限性，臨床上容易出現(xiàn)有漏診和誤診，故要組合檢查、結(jié)合臨床動態(tài)加以綜合判斷。

3　診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒早發(fā)型敗血癥（EONS）按照2019年新生兒敗血癥診斷及治療專家共識[36]診斷標(biāo)準(zhǔn)，3日齡內(nèi)為早發(fā)型，分為疑似診斷、臨床診斷和確定診斷三種情況。

有異常臨床表現(xiàn)、母親有絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)胎膜早破≥18小時，有上述其中任何一項，列為疑似診斷。如無異常臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)陰性，間隔24小時的連續(xù)2次血非特異性檢查＜2項陽性，則可排除敗血癥。

有異常臨床表現(xiàn)外，出現(xiàn)血液非特異性檢查≥2項陽性、腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變、血中檢出致病菌DNA，有上述其中任何一項，列為臨床診斷。

有異常臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽性列為確定診斷。

其他感染疾病如新生兒化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)見于人民衛(wèi)生出版社出版的第5版《實用新生兒學(xué)》[37]。

4　治療

4.1　抗生素治療

抗生素的合理使用是敗血癥治療的重要策略，EONS是否需要經(jīng)驗性抗生素的治療以及療程多久目前尚未達(dá)成共識。對疑似EONS的新生兒，根據(jù)圍生期存在感染的高危因素，出生后應(yīng)盡早經(jīng)驗性使用抗生素治療，然后根據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果，對抗生素治療策略進(jìn)行抉擇。有新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)者，血培養(yǎng)應(yīng)當(dāng)在使用抗菌素前進(jìn)行。在成人血培養(yǎng)出表皮葡萄球菌等條件致病菌以往視為污染，當(dāng)新生兒血培養(yǎng)為表皮葡萄球菌時則不能輕易認(rèn)為是污染，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和其他非特異性檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷進(jìn)行診斷。新生兒敗血癥患兒由于免疫力低下，細(xì)菌易透過血腦屏障，要警惕新生兒化膿性腦膜炎發(fā)生，應(yīng)做腦脊液檢查及早明確有無新生兒化膿性腦膜炎。

對抗菌藥物的選用，不同國家和地區(qū)也存在一定的差異，一般選擇廣譜抗菌藥物組合，盡可能選用可覆蓋EONS常見病原的抗生素，在歐美國家中以氨芐西林和氨基糖苷類二者聯(lián)合抗感染治療作為首選。在我國多數(shù)醫(yī)院氨基糖苷類藥物的血藥濃度監(jiān)測條件不足，長期或超量應(yīng)用氨基糖苷類藥物有導(dǎo)致腎毒性和耳毒性風(fēng)險，所以常選擇氨芐西林（或青霉素）和第三代頭孢類藥物作為首選組合。但是第三代頭孢菌素的使用有增加真菌感染、耐藥菌株出現(xiàn)及增加小腸結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，使用時應(yīng)加以注意，嚴(yán)格掌握使用原則，在經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物治療前，應(yīng)采取標(biāo)本進(jìn)行血培養(yǎng)和藥敏試驗檢測，待結(jié)果出來后視具體情況再作抗菌藥物治療方案調(diào)整或更換。抗菌藥物通常使用靜脈注射，治療新生兒敗血癥療程一般為2周。新生兒敗血癥合并化膿性腦膜炎時療程為2～3周，革蘭氏陰性桿菌腦膜炎至少需要治療3周，所選用的抗菌藥物可通過血腦屏障，并且抗菌藥物劑量足量和療程足長。治療期間還應(yīng)復(fù)查腦脊液檢查觀察療效，針對臨床治療反應(yīng)慢、金黃色葡萄球菌感染，存在免疫缺陷患兒則適當(dāng)延長抗菌藥物應(yīng)用療程。

4.2　一般治療和支持治療

治療上予以維持正常體溫、維持心肺功能穩(wěn)定、維持血糖正常水平、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡等，新生兒敗血癥病情較重者應(yīng)加強(qiáng)支持治療，如輸注新鮮血漿，每次10 mL/kg～15 mL/kg，早產(chǎn)兒或重癥患兒可靜脈滴注人免疫球蛋白提高機(jī)體免疫力。有休克者擴(kuò)容和改善微循環(huán)治療等；有彌散性血管內(nèi)凝血者宜早期進(jìn)行抗凝治療；血小板降低者輸注血小板。

5　結(jié)束語

新生兒敗血癥一經(jīng)早發(fā)現(xiàn)早治療絕大部分轉(zhuǎn)歸良好，少數(shù)臨床起病急及進(jìn)展快者易出現(xiàn)多器官功能衰竭，病死率較高。EONS發(fā)病與圍產(chǎn)因素具有密切相關(guān)性，做好孕母優(yōu)生優(yōu)育和圍生期保健工作尤為重要，EONS鑒于目前尚無早期快速的診斷方法，需結(jié)合圍產(chǎn)期病史、臨床反應(yīng)及檢驗結(jié)果動態(tài)分析綜合判別，早期診斷EONS能使患兒得到及時治療，以改善預(yù)后和降低其死亡率。應(yīng)用抗生素是治療EONS的主要方法，抗生素臨床應(yīng)用需結(jié)合患兒的藥物敏感試驗結(jié)果、病史、體征等進(jìn)行經(jīng)驗性治療，以降低抗生素的耐藥性，從而達(dá)到良好用藥效果。如果可排除EONS的患兒則及時停用抗生素，減少抗菌藥物的濫用。

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Research Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Early-Onset Sepsis

Neonatal sepsis is one of the important causes of neonatal death. Neonatal sepsis can be divided into early-onset and late-onset according to the time of onset. The current gold standard for the diagnosis of neonatal sepsis still depends on the results of blood culture. Antibiotics should be used as soon as possible for suspected early-onset sepsis. This article reviews the high-risk factors, laboratory tests, diagnostic criteria and treatment plan of neonatal early-onset sepsis, in order to provide reference for the diagnosis, treatment and research of neonatal early-onset sepsis in the future.

neonate; sepsis; early-onset; high risk factors; treatment plan

R722

A

1008-1151(2022)05-0111-04

2022-03-08

吳朝波（1970－），男，江西湖口人，廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向為新生兒危重癥救治、早產(chǎn)兒綜合管理等。