多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病的效果及對患者精神癥狀的影響

張群英，鄭 敏

（上海市奉賢區(qū)精神衛(wèi)生中心精神二科，上海 201417）

阿爾茨海默病是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。近年來隨著我國老年人口的增多，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐年升高。此病患者的主要臨床表現(xiàn)是認知功能障礙、日常生活能力下降等。此病不僅會影響患者自身的健康及生活質(zhì)量，還會給其家庭帶來較大的負擔，故及早對此病患者的病情進行診治尤為重要[1]。目前臨床上尚無徹底治愈阿爾茨海默病的方案，多是通過用藥治療減輕患者的癥狀，提高其生活自理能力和生存質(zhì)量。多奈哌齊是治療阿爾茨海默病的常用藥，在臨床上應用廣泛[2]。喹硫平是一種非典型抗精神病藥物。本文主要是探討用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病的效果及對患者精神癥狀的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2018年5月至2019年6月我中心老年病房收治的180例阿爾茨海默病患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合《精神病學》第6版[3]中關(guān)于阿爾茨海默病的診斷標準；入院時簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）的評分＜24分；阿爾茨海默病病理行為評定量表（behavioral pathology in alzheimer’s disease rating scale，BEHAVEAD）的評分≥8分；年齡≥65歲；其家屬對本研究知情，了解用藥后可能出現(xiàn)的不良反應及相關(guān)風險，并自愿簽署了知情同意書。其排除標準是：近1個月內(nèi)服用過抗精神病藥物；有嚴重的腦外傷史或癲癇發(fā)作史；由腦血管疾病或其他腦部疾病導致阿爾茨海默??；存在嚴重的心、肝、腎等器官功能不全或合并有嚴重的器官功能衰竭；合并有惡性腫瘤。隨機將其分為比較組和聯(lián)合組，每組各有患者90例。在比較組患者中，有男47例，女43例；其年齡為65～80歲，平均年齡為（71.14±4.19）歲；其病程為0.5～7.2年，平均病程為（3.60±1.31）年；其受教育年限為5～11年，平均受教育年限為（8.50±1.16）年。在聯(lián)合組患者中，有男48例，女42例；其年齡為65～82歲，平均年齡為（71.94±4.41）歲；其病程為0.5～6.5年，平均病程為（3.16±1.31）年；其受教育年限為6～12年，平均受教育年限為（8.86±1.37）年。兩組患者的基線資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究已通過我中心醫(yī)學倫理委員會的審核批準。

1.2 方法

用多奈哌齊（生產(chǎn)廠家：陜西方舟制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20030583）對比較組患者進行治療，其用法是：口服，起始劑量為5 mg/次，1次/d，于每晚睡前服用；連續(xù)用藥30 d后將其用量調(diào)整至10 mg/次，1次/d。用多奈哌齊（其藥品信息及用法同上）聯(lián)合喹硫平對聯(lián)合組患者進行治療。喹硫平（生產(chǎn)廠家：蘇州第壹制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20030742）的用法是：口服，起始劑量為50 mg/次，1次/d；連續(xù)用藥3 d后根據(jù)患者的病情將此藥的用量調(diào)整至100～350 mg/d，分2次服用。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 療效判定標準與觀察指標

比較兩組患者的臨床療效及用藥后發(fā)生不良反應的情況。根據(jù)治療前后患者的MMSE評分將其療效分為顯效、有效、無效。顯效：治療后患者的MMSE評分較治療前增加＞5分。有效：治療后患者的MMSE評分較治療前增加2～5分。無效：治療后患者的MMSE評分較治療前增加＜2分。治療前后，采用BEHAVE-AD評估兩組患者的精神癥狀。該量表的分值為0～75分，患者的評分越低表示其精神癥狀越輕。治療前后，采用阿爾茨海默病評定量表-認知分量表（alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog）評估兩組患者的認知水平。該量表的分值為0～70分，患者的評分越低表示其認知水平越佳。治療前后，采用日常生活能力量表（activity of daily Living scale，ADL）評估兩組患者的日常生活能力。該量表的分值為0～100分，患者的評分越高表示其日常生活能力越差。治療前后，比較兩組患者的氧化應激指標，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）。上述指標的檢測方法是：采集患者清晨空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL，待血液凝結(jié)后置于離心機中進行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min），分離出血清。采用XL1000c全自動血凝儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清中SOD、GSH-Px和MDA的水平。檢測所用的儀器和配套試劑盒均購自濟南來寶醫(yī)療器械有限公司，并由同一組檢驗人員完成檢測，嚴格遵照試劑盒的說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 23.0軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計量資料用±s表示，計數(shù)資料用%表示，分別用t、χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合組患者治療的總有效率高于比較組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分及ADL評分的比較

治療前，兩組患者的BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分、ADL評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分、ADL評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者的BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分、ADL評分均低于比較組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分及ADL評分的比較（分，±s）

表2 治療前后兩組患者BEHAVE-AD評分、ADAS-Cog評分及ADL評分的比較（分，±s）

注：a與比較組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 BEHAVE-AD評分 ADAS-Cog評分 ADL評分比較組（n=90） 治療前 14.54±3.02 37.84±8.58 48.28±6.24治療后 7.36±3.38 31.48±8.53 43.23±5.58 t值 15.028 5.0163 5.7231 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001聯(lián)合組（n=90） 治療前 14.68±3.32 38.15±5.28 48.58±7.82治療后 4.26±3.56a 23.58±6.42a 38.27±6.88a t值 20.307 16.6287 9.3906 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 治療前后兩組患者氧化應激指標的比較

治療前，兩組患者血清MDA、SOD、GSHPx的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清MDA的水平均低于治療前，血清SOD、GSH-Px的水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者血清MDA的水平低于比較組患者，血清SOD、GSHPx的水平均高于比較組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者氧化應激指標的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者氧化應激指標的比較（±s）

注：a與比較組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 血清SOD（U/L） 血清GSH-Px（U/L） 血清MDA（mmol/L）比較組（n=90）治療前 85.52±10.56 81.84±10.58 5.28±1.24治療后 99.10±13.25 92.48±6.53 3.23±0.58 t值 7.6037 8.1188 14.207 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療前 86.48±10.46 82.15±10.28 5.22±1.08治療后 107.38±12.51a 102.58±13.42a 1.79±0.88a t值 12.159 11.4651 23.357 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001聯(lián)合組（n=90）

2.4 用藥后兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

用藥后，兩組患者不良反應的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

3 討論

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病[3]。老年人是此病的高發(fā)群體。此病患者可出現(xiàn)認知功能障礙、日常生活能力下降等表現(xiàn)。目前臨床上對阿爾茨海默病患者主要是進行藥物治療，目的其減輕其臨床癥狀、提高其生活質(zhì)量。多奈哌齊是第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有高選擇性，可通過抑制膽堿酯酶改善阿爾茨海默病患者腦區(qū)神經(jīng)的記憶及傳導功能。但對于阿爾茨海默病患者出現(xiàn)的精神行為紊亂或異常，需在應用多奈哌齊的同時加用非典型抗精神病藥物進行治療[4]。喹硫平是一種非典型抗精神病藥物，具有拮抗多巴胺、5-羥色胺及膽堿能的作用，其在改善腦形態(tài)學方面明顯優(yōu)于其他抗精神病藥物[5]。但用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病在改善患者精神癥狀及氧化應激狀態(tài)方面的效果尚存在爭議。本研究的結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者的BEHAVE-AD評分、ADASCog評分和ADL評分均低于比較組患者。這說明用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病能顯著改善患者的日常生活能力、認知水平及精神癥狀。這與多奈哌齊與喹硫平可分別通過不同途徑治療阿爾茨海默病，兩藥互不干擾，可發(fā)揮協(xié)同增效作用的研究結(jié)論相符[6]。研究指出，阿爾茨海默病患者的機體若處于氧化應激狀態(tài)可加快細胞膜脂質(zhì)過氧化的速度，使鈣離子大量內(nèi)流，破壞細胞的結(jié)構(gòu)，進而可加重患者的精神障礙，影響其認知功能[7]。MDA、GSH-Px、SOD均為氧化應激指標，可反映阿爾茨海默病患者機體氧化應激狀態(tài)的嚴重程度。本研究的結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者血清SOD、GSH-Px、MDA的水平均優(yōu)于比較組患者。這說明，用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病可對MDA自由基損傷起到抑制作用，對SOD、GSH-Px等抗脂質(zhì)過氧化物起到激活作用，進而可減輕患者機體的氧化應激狀態(tài)。本研究中兩組患者用藥后不良反應的發(fā)生率相近，均出現(xiàn)了椎體外系反應、體重增加、興奮等不良反應。因此，在治療期間需嚴密監(jiān)測患者發(fā)生藥物不良反應的情況。

綜上所述，用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療阿爾茨海默病的效果顯著，能有效減輕患者的精神癥狀，改善其機體的氧化應激狀態(tài)，且用藥較為安全。