A型肉毒毒素治療急性共同性內(nèi)斜視的療效與安全評(píng)估

急性共同性內(nèi)斜視（acute acquired concomitant esotropia，AACE）是一種越來(lái)越常見的且病因仍不明確的疾病，其特征是突然出現(xiàn)雙眼視軸不平行，眼位偏斜，伴有復(fù)視，斜視角在各方向都相等，無(wú)眼外肌麻痹，AACE好發(fā)于5歲以后或年長(zhǎng)兒童。該病通常會(huì)出現(xiàn)短暫的間歇期，但是很快轉(zhuǎn)為慢性疾病[1]。AACE的治療方法多種多樣，包括眼外肌手術(shù)、棱鏡和散度訓(xùn)練等。其中，眼外肌手術(shù)仍然是主要的治療方法。有研究[2]表明AACE患兒需要手術(shù)治療才能重建正常（視力）視功能。然而，臨床實(shí)踐中尚未建立治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。另有研究[3]描述了3名接受過(guò)（肉毒毒素A）A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）治療的AACE患兒的療效與安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BTXA療法療效肯定，且與BTXA療法相比，傳統(tǒng)的手術(shù)治療更具侵入性，容易引起肌肉和結(jié)膜瘢痕的形成。因此，建議將BTXA療法用于AACE的一線治療方案。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估BTXA療法在急性發(fā)作性內(nèi)斜視治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)在2015年10月—2020年10月在醫(yī)院接受BTXA治療的AACE患兒數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究。確定了30例AACE患兒接受了BTXA治療，但有2例患兒被排除在本研究之外，主要因?yàn)檫@2例病例有其他眼科病史或者存在神經(jīng)系統(tǒng)異常的證據(jù)。最終，28例AACE患兒被納入本研究進(jìn)行分析，患兒5～16歲，平均年齡（9.25±0.62）歲，男16例，女12例。其中全身麻醉下注射的有19例，局部麻醉下注射的有9例。

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查 入組樣本記錄了完整的病史，包括一般健康信息、出生史、家族病史和此前的眼科病史。所有患兒均接受了全面的眼科和視軸矯正檢查，包括眼前節(jié)檢查、眼底檢查、三棱鏡檢查、雙眼視覺功能檢查與散瞳驗(yàn)光檢查等。

1.2.2 治療方法 經(jīng)內(nèi)直肌附著處1～2 mm的球結(jié)膜微小切口暴露內(nèi)直肌止端后進(jìn)行BTXA注射治療，行鼻下Parks結(jié)膜切口，約2 mm，在非電極引導(dǎo)下于肌肉附著點(diǎn)處約15 mm緩慢注入A型肉毒毒素至肌腹，緩慢拔出針頭。由于部分患兒年齡小，在全身麻醉下進(jìn)行BTXA注射治療。注射前所有患兒均使用0.01%的腎上腺素局部點(diǎn)眼以降低結(jié)膜出血幾率，并使前睫狀血管更為清晰可見（非電極引導(dǎo)下注入包含2.5單位的BTXA）。

1.3 觀察指標(biāo)

BTXA術(shù)后所有患兒的平均隨訪時(shí)間為3～9個(gè)月（平均4.86個(gè)月），患兒自覺復(fù)視癥狀消失，且3個(gè)月后使用三棱鏡聯(lián)合遮蓋法測(cè)量殘留斜視度數(shù)≤10△，即視為正位，殘留斜視度＞10△即視為非正位。統(tǒng)計(jì)正位率，觀察有無(wú)并發(fā)癥，詢問(wèn)復(fù)視癥狀改善的程度，檢查眼球運(yùn)動(dòng)有無(wú)受限，并行眼位照相以留存[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EXCEL軟件輸入數(shù)據(jù)，并采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。把28例患兒注射BTXA前后用表格進(jìn)行表示；用（n，%）來(lái)表示計(jì)數(shù)資料，用（±s）表示計(jì)量資料。3個(gè)月后復(fù)診時(shí)眼位斜視度進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 斜視度

注射前平均斜視度為（33.6±8.3）△，注射后1周平均斜視度（9.5±1.4）△（t=5.902，P=0.000 24）；注射后1個(gè)月平均斜視度（7.7±0.6）△（t=6.508，P=0.000 06）；注射后3個(gè)月斜視度（7.3±1.4）△（t=6.625，P=0.000 02）。治療3個(gè)月后，BTXA注射組斜視度減少量為（26.8±1.4）△，如表1。

表1 28例患兒注射BTXA前后的斜視度（Δ）

2.2 正位率

該研究中，23例AACE患兒在3個(gè)月后達(dá)到三棱鏡檢查斜視度數(shù)≤10△的治愈標(biāo)準(zhǔn)，正位率達(dá)82.14%（23/28）；而1周后和1月后的正位率分別為42.86%（12/28）和75.00%（21/28）。

2.3 （上瞼輕度下垂）輕度上瞼下垂、復(fù)視、斜視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和球結(jié)膜下出血等并發(fā)癥

注射治療1周后復(fù)查時(shí)，14例（50.00%，2/28）出現(xiàn)常見并發(fā)癥：注射眼（上瞼輕度下垂）輕度上瞼下垂，1個(gè)月后復(fù)查時(shí)剩余6例，3個(gè)月后復(fù)查時(shí)僅有1例。12例（42.86%，12/28）出現(xiàn)＜10△的垂直斜視，后者為另一常見并發(fā)癥，1個(gè)月后復(fù)查時(shí)剩余8例，3個(gè)月復(fù)查時(shí)仍有3例未完全消失；有6例患兒出現(xiàn)復(fù)視癥狀，注射3個(gè)月后，66.67%（4/6）的患兒復(fù)視癥狀消失，其他2例患兒的復(fù)視癥狀也有所減輕；所有28例患兒眼球運(yùn)動(dòng)均無(wú)明顯受限；全部28例患兒都僅在注射部位有少量球結(jié)膜下出血現(xiàn)象，但在1周后出血被逐漸吸收；未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

AACE原為一種罕見的眼科疾病，患兒斜視和復(fù)視會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯?，并且斜視程度顯著增加。然而，隨著電子設(shè)備的普及以及熬夜工作更為頻繁，AACE發(fā)病率已經(jīng)明顯升高，由罕見疾病變?yōu)楸容^常見的眼科疾病。AACE發(fā)病率的急劇增加，尤其是在亞洲國(guó)家表現(xiàn)得更為顯著[5]，過(guò)多使用智能手機(jī)可能會(huì)增加青少年AACE的發(fā)病率。

如果內(nèi)斜視的急性發(fā)作僅為伴隨性的，其致病原因通常被認(rèn)為是良性的。然而，臨床上還是存在一些特例。AACE的病因復(fù)雜，不確定性高。大多數(shù)病例的矯正視力正常，雙眼視覺潛能正常，除內(nèi)斜視外無(wú)其他病理征象。因此，推測(cè)未矯正的近視、調(diào)節(jié)性因素、身體或精神疲憊、代償性單眼固定綜合征或神經(jīng)系統(tǒng)疾病都不是AACE的真正病因。然而，約6.4%的AACE病例中存在共存的或潛在的神經(jīng)病理學(xué)。由于AACE與神經(jīng)病理學(xué)可能存在相關(guān)性，這已成為眼科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生的診斷難題。盡管在大多數(shù)情況下，并發(fā)內(nèi)斜視的病因是良性的，但神經(jīng)系統(tǒng)疾病有可能導(dǎo)致AACE的發(fā)生。AACE的治療方法多種多樣，包括眼外肌手術(shù)、棱鏡、散度訓(xùn)練和BTXA注射治療等，其中，眼外肌手術(shù)仍然是主要的治療方法，但BTXA注射治療等新興療法已經(jīng)取得了不錯(cuò)的臨床療效[6]。

肉毒毒素（botulinum toxin，BTX）是由革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌肉毒梭菌（Clostridium botulinum）所產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，是已知的最劇毒的生物物質(zhì)之一。肉毒桿菌毒素神經(jīng)毒素復(fù)合物還與其他多種無(wú)毒蛋白質(zhì)相關(guān)，這些蛋白質(zhì)也可能具有血凝特性[7]。

上述所有血清型都會(huì)通過(guò)阻止乙酰膽堿的釋放來(lái)干擾神經(jīng)傳遞，乙酰膽堿是神經(jīng)肌肉連接處的主要神經(jīng)遞質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致肌肉麻痹。當(dāng)肌肉注射BTXA時(shí)，可以與位于膽堿神經(jīng)末梢的相應(yīng)分子靶位點(diǎn)相互結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)一系列酶促反應(yīng)以抑制乙酰膽堿的釋放，并最終導(dǎo)致肌肉無(wú)力或麻痹。具體而言，BTXA通過(guò)抑制在神經(jīng)肌肉接頭處的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的傳播來(lái)誘導(dǎo)橫紋肌無(wú)力。這導(dǎo)致其在肌肉過(guò)度活動(dòng)的情況下使用，例如肌張力障礙。肌肉紡錘體中的γ神經(jīng)元也抑制了傳遞，這可能改變反射過(guò)度活動(dòng)[8]。該毒素還抑制所有副交感神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)元中乙酰膽堿的釋放。這引起了人們對(duì)其使用其作為治療平滑肌過(guò)度活躍（例如門失弛緩癥）或腺體異?；顒?dòng)（例如多汗癥）的興趣[9]。BTXA需要24～72 h才能生效，這反映了破壞突觸體過(guò)程所需的時(shí)間。在非常罕見的情況下，某些人可能需要多達(dá)5 d的時(shí)間才能觀察到全部療效。BTXA在約10 d達(dá)到峰值，并持續(xù)近8～12周，而注射BTXA引起的肌肉無(wú)力或麻痹通?？沙掷m(xù)約3個(gè)月。目前，肉毒桿菌毒素在多種疾病的臨床治療中起著非常重要的作用，除了治療斜視外，肉毒桿菌毒素尤其在局灶性肌張力障礙、面肌痙攣以及各種痙攣性運(yùn)動(dòng)障礙、頭痛、唾液分泌過(guò)多以及多汗癥的治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，且可能的新適應(yīng)證列表正在迅速擴(kuò)大[10]。

BTXA在斜視治療方面已有30余年的臨床實(shí)踐歷史，同時(shí)，BTXA在眼球震顫、痙攣性斜頸等疾病的治療方面，也取得了較為理想的療效。BTXA注射治療對(duì)水平斜視的作用是顯著的，療效可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)411 d。另一方面，BTXA注射治療對(duì)垂直斜視和眼瞼退縮是有益的，但效果相對(duì)水平斜視較差。安全性方面，除了對(duì)鄰近肌肉的影響外，BTXA注射后患兒未發(fā)生全身性不良反應(yīng)或局部并發(fā)癥，這表明BTXA注射治療是一種安全有效的斜視療法。隨后，BTXA被批準(zhǔn)用于治療多種痙攣性疾病和許多其他疾病。2002年，食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將肉毒桿菌?（肉毒桿菌毒素-A）應(yīng)用于醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域，其治療目的是暫時(shí)性減少前額眉頭皺紋。結(jié)膜微切口注射BTXA是一種適合初學(xué)者定位眼外肌的實(shí)用且安全的方法，與傳統(tǒng)方法具有一致的臨床療效[11]。

肉毒桿菌毒素的注射通常耐受性較好，副作用較少。普遍的特異性不良反應(yīng)并不常見，通常是輕度的和短暫的?？赡軙?huì)出現(xiàn)輕度注射疼痛、局部水腫、紅斑、短暫麻木、頭痛、全身不適或輕度惡心。隨著距注射部位距離的增加，BTXA作用減弱，但可擴(kuò)散到附近的肌肉和其他組織[12]。最值得臨床關(guān)注的不良反應(yīng)是毒素作用引起的附近肌肉組織的暫時(shí)性肌肉無(wú)力/癱瘓。但這種不良反應(yīng)通常可在幾個(gè)月內(nèi)消失，在某些患兒中則在幾周內(nèi)即可消失，這取決于部位、注射強(qiáng)度以及肌肉過(guò)度無(wú)力程度。另外，大約1%～3%的患兒可能會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性的上眼瞼下垂。這是由于BTXA遷移至提上瞼肌（上瞼提?。┧隆楸苊獯祟惒涣挤磻?yīng)，本研究中通過(guò)使用最低的有效劑量并將毒素精確地放入椎板，可達(dá)到理想的預(yù)防效果。BTXA注射治療是非常安全的，迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)超過(guò)安慰劑組的BTXA注射治療引發(fā)的重大長(zhǎng)期危害。

本研究結(jié)果與上述研究一致，即支持BTXA眼外肌注射作為手術(shù)的替代療法以避免手術(shù)治療的創(chuàng)傷，具有相當(dāng)?shù)呐R床療效且有著更好的安全性?？傊珺TXA注射治療小至中度數(shù)的AACE具備安全性和有效性，對(duì)于恐懼和拒絕手術(shù)的兒童患兒，BTXA注射治療可考慮作為首選治療方案。綜上，BTXA注射肉毒素，跟手術(shù)治療BTXA療效相當(dāng)，且依從性、安全性遠(yuǎn)優(yōu)于手術(shù)治療，是一種可靠的治療選擇方案，只需在術(shù)前對(duì)患兒進(jìn)行病史、過(guò)敏史等進(jìn)行排查，A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）治療共同性內(nèi)斜視是一種優(yōu)選方案。特別在患兒發(fā)病初期，眼外肌和雙眼視功能受損較小的情況下，BTXA注射治療更顯優(yōu)勢(shì)。