吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及其影響因素分析

肺腺癌是臨床常見的肺癌類型之一，患者早期的臨床癥狀主要是刺激性咳嗽、發(fā)熱、喘息等，疾病初期確診難度高且強(qiáng)度大，很多患者在確診時(shí)疾病已經(jīng)到中期或是晚期，從而使患者錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)期[1-2]。目前，手術(shù)仍然是肺腺癌最理想的治療方法，放療和化療對(duì)肺腺癌的療效不佳，且不良反應(yīng)較大。隨著以吉非替尼為代表的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）類藥物投放市場(chǎng)，其迅速成為了晚期肺腺癌患者的理想治療選擇[3-4]。EGFR-TKI類藥物其作用機(jī)理是可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，阻礙腫瘤血管形成[5-6]。為了進(jìn)一步了解該類藥物治療晚期肺腺癌的臨床效果，本研究選擇了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作為分析對(duì)象，對(duì)吉非替尼靶向治療的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了探討，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2019年12月在醫(yī)院接受治療的60例晚期肺腺癌患者（advanced lung adenocarcinoma，ALD）患者作為分析對(duì)象。其中男33例，女27例。平均年齡（63.4±5.7）歲，年齡37～81歲。臨床分期：Ⅲ B期28例，Ⅳ期32例。入選患者均經(jīng)病理檢查確診，均為放療或化療失敗或不愿接受放療和化療的ALD患者?；颊咧委熐皺z查血液常規(guī)、肝腎功能和心電圖均正常。其中，通過(guò)直接測(cè)序法或ARMS法檢測(cè)25例患者EGFR基因狀態(tài)為基因敏感突變型，其余患者基因狀態(tài)不明。有以下情況之一者不予納入本項(xiàng)分析：（1）治療前30 d內(nèi)接受過(guò)厄洛替尼等其他EGFR-TKI藥物治療者；（2）伴其他惡性腫瘤的患者；（3）正在接受其他抗腫瘤治療方案者；（4）活動(dòng)性肺間質(zhì)病變患者；（5）無(wú)可評(píng)估測(cè)量病灶的患者；（6）預(yù)計(jì)生存時(shí)間少于3個(gè)月；（7）孕婦和哺乳期患者。

1.2 治療方法

均給予吉非替尼（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20171297，規(guī)格：250 mg×10片）口服治療，250 mg/次，每日1次于早餐后1 h溫開水送服，在服用吉非替尼前后應(yīng)避免服用其他藥物。持續(xù)服藥直到疾病進(jìn)展或患者有無(wú)法耐受的不良反應(yīng)出現(xiàn)。在開始靶向治療的前3個(gè)月中，患者每月應(yīng)進(jìn)行胸部CT和腹部超聲檢查；治療3個(gè)月后每2個(gè)月到院復(fù)查1次，共觀察1年時(shí)間。對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的患者，必須在復(fù)查期間進(jìn)行腦MRI或骨ECT檢查。

1.3 觀察項(xiàng)目

觀察記錄治療后不良反應(yīng)情況并按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）分級(jí)進(jìn)行不良反應(yīng)的Ⅰ～Ⅳ度評(píng)價(jià)，分級(jí)愈高代表該不良反應(yīng)程度越嚴(yán)重[7]。記錄該組患者的緩解時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期、平均生存期、1年生存率，評(píng)價(jià)臨床療效，并對(duì)可能影響療效的相關(guān)因素進(jìn)行分析。緩解時(shí)間是指從首次完全緩解或部分緩解至疾病進(jìn)展的時(shí)間。疾病進(jìn)展時(shí)間是指從患者開始吉非替尼靶向治療時(shí)起直到疾病進(jìn)展的時(shí)間?？偵嫫谑侵笍幕颊唛_始吉非替尼靶向治療時(shí)起直到死亡的時(shí)間。療效判斷按照實(shí)體瘤RECIST1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）完全緩解（complete remission，CR）：除結(jié)節(jié)性病變外，所有可測(cè)量的目標(biāo)病灶全部消失。（2）部分緩解（partial remission，PR）：與基線值相比，目標(biāo)病灶的最長(zhǎng)徑之和與基線相比減少30%以上。（3）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：與治療開始所紀(jì)錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，目標(biāo)病灶的最長(zhǎng)徑之和變化程度介于PR和PD之間。（4）疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：與治療開始所紀(jì)錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和增加20%以上，或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行本次研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料表示為（±s），計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，對(duì)影響療效相關(guān)因素進(jìn)行分析時(shí)采用四格表法進(jìn)行樣本率的χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例療效相關(guān)影響因素分析

60例ALD患者中完全緩解4例（6.7%）、部分緩解23例（38.3%）、穩(wěn)定28例（46.7%）、疾病進(jìn)展5例（8.3%），平均緩解時(shí)間（7.94±2.01）個(gè)月，5例疾病進(jìn)展患者的平均進(jìn)展時(shí)間為（4.74±1.52）個(gè)月，所有患者總生存期5.8～27.6個(gè)月，平均生存期（9.06±3.48）個(gè)月，1年生存率48.3%（29/60），疾病控制率為91.7%（55/60），有效率為45.0%（27/60）。對(duì)相關(guān)療效影響因素進(jìn)行分析可見，吉非替尼靶向治療的有效率，以基因突變型患者高于基因狀態(tài)不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年齡≥60歲與否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化療均對(duì)于治療有效率無(wú)顯著影響（P＞0.05），詳見表1。

表1 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例療效相關(guān)影響因素分析 [例（%）]

2.2 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例不良反應(yīng)分析

60例患者應(yīng)用吉非替尼靶向治療的不良反應(yīng)主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙 癢（25.0%，15/60）、腹 瀉（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反應(yīng)強(qiáng)度大多為Ⅰ～Ⅱ度，詳見表2。

表2 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例不良反應(yīng)分析

3 討論

肺腺癌作為臨床的一類常見的癌癥類型，其好發(fā)于女性群體，誘發(fā)該病的因素較多，如慢性肺部疾病、遺傳因素和空氣污染等[9-10]。因?yàn)檫@種疾病早期癥狀比較隱晦，且發(fā)病初期并沒有特征性的癥狀，僅有部分患者可在早期確診。目前，臨床對(duì)于晚期肺腺癌患者主要還是采取化療、放療的治療方案，但是效果不佳；隨著以吉非替尼為代表EGFR-TKI類藥物投放市場(chǎng)，其迅速成為了晚期肺腺癌患者的理想治療選擇[11-12]。吉非替尼是EGFR抑制劑第一代藥物，其引起腫瘤細(xì)胞凋亡的原因如下所示：（1）與細(xì)胞鎂-三磷腺苷進(jìn)行位點(diǎn)結(jié)合的時(shí)候存在一定的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，其集中區(qū)域?yàn)镋GFR-TKI催化區(qū)，同時(shí)抑制或阻斷底物磷酸化，屏蔽EGFR之間相互傳導(dǎo)的信號(hào)；（2）從生物學(xué)的角度分析：吉非替尼能夠抑制有絲分裂原活化蛋白激酶活化，引起腫瘤細(xì)胞凋亡[13-15]。

本研究選擇了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作為分析對(duì)象，旨在探討吉非替尼靶向治療的臨床應(yīng)用價(jià)值，了解該類藥物治療晚期肺腺癌的臨床效果。本研究結(jié)果顯示，60例接受吉非替尼靶向治療的ALD患者中，完全緩解率6.7%，部分緩解率38.3%，穩(wěn)定率46.7%，疾病進(jìn)展率8.3%，疾病控制率為91.7%，有效率為45.0%；本組應(yīng)用吉非替尼靶向治療的ALD患者不良反應(yīng)主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙癢（25.0%，15/60）、腹瀉（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反應(yīng)強(qiáng)度大多為Ⅰ～Ⅱ度，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，與相關(guān)研究[16-17]結(jié)果基本相近，可見吉非替尼靶向治療ALD臨床療效顯著，且安全性較高。

除此之外，本研究初步探究了影響吉非替尼靶向治療ALD療效的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，吉非替尼靶向治療的有效率，以基因突變型患者高于基因狀態(tài)不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年齡≥60歲與否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化療均對(duì)于治療有效率無(wú)顯著影響（P＞0.05）。分析其原因，既往有研究[18-19]指出，吉非替尼治療ALD時(shí)男女差異顯著，可能是因?yàn)榕泽w內(nèi)存在一種激素對(duì)吉非替尼有調(diào)節(jié)作用，恰巧此種激素在男性體內(nèi)不具備這種調(diào)節(jié)作用，因此女性患者臨床療效顯著高于男性患者；而臨床分期是根據(jù)癌細(xì)胞的病理特征進(jìn)行判斷的，并無(wú)明顯差異。

綜上所述，吉非替尼靶向治療ALD臨床療效顯著，不良反應(yīng)較輕，在基因突變型患者、女性患者中的治療效果尤為突出，值得在臨床上推廣采用；假如條件允許，臨床最好能進(jìn)行患者EGFR基因檢測(cè)，對(duì)于存在EGFR基因突變的患者推薦加以應(yīng)用。但在本研究中也發(fā)現(xiàn)，部分EGFR基因突變ALD患者仍對(duì)吉非替尼治療缺乏敏感性，另外整體存在一定的耐藥性，致使此類患者的生存期延長(zhǎng)受限，尚需進(jìn)行更深入的研究以探究更加有效的治療手段。