深度水解配方奶對(duì)早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)耗c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建立的影響

早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)問題是早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護(hù)及管理的一個(gè)重要內(nèi)容，對(duì)提高早產(chǎn)兒的存活率及生存質(zhì)量有重要影響。盡管腸外營(yíng)養(yǎng)幾乎已經(jīng)常規(guī)用于早產(chǎn)兒的初始營(yíng)養(yǎng)支持，但腸內(nèi)途徑仍然是早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)的優(yōu)先選擇。因早產(chǎn)兒胃腸道各種消化酶、血中胃腸道激素水平相對(duì)低下，胃腸道功能相對(duì)足月兒不成熟，容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，嚴(yán)重可出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC），影響早產(chǎn)兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的建立。國(guó)內(nèi)深度水解配方奶（extensively hydrolyzed protein formula，EHF）喂養(yǎng)的時(shí)間為14 d，早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)荷硇泽w質(zhì)量降低明顯，且恢復(fù)到出生體質(zhì)量的時(shí)間有時(shí)長(zhǎng)達(dá)16 d，延長(zhǎng)EHF的喂養(yǎng)時(shí)間是否安全、是否有利早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育。本研究通過比較兩種配方奶在早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)荷?周喂養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒胃腸耐受性、生長(zhǎng)發(fā)育、是否合并NEC及代謝紊亂的影響，探討適宜的早產(chǎn)兒早期院內(nèi)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年7月—2016年7月于筆者所在醫(yī)院出生并在出生后1 h內(nèi)入住兒科NICU的滿足胎齡＜32周且出生體質(zhì)量＜1 500 g的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。入住NICU時(shí)由護(hù)理人員根據(jù)隨機(jī)數(shù)表選定為EHF喂養(yǎng)組（觀察組），或?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方奶（standard preterm formula，SPF）喂養(yǎng)組（對(duì)照組）。觀察組早產(chǎn)兒用EHF喂養(yǎng)至生后21 d轉(zhuǎn)為SPF喂養(yǎng)至出院，對(duì)照組早產(chǎn)兒從出生后喂養(yǎng)SPF至出院。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，入組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)配方奶方告知家屬并簽署知情同意書。排除及退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常疾病及其他嚴(yán)重的先天性疾??；（2）開奶前發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎及嚴(yán)重感染；（3）住院時(shí)間＜28 d；（4）出生21 d之內(nèi)混合母乳喂養(yǎng)或更改配方奶。

1.2 研究方法

喂養(yǎng)方法：所有入組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)開始均采用6 F胃管經(jīng)鼻或經(jīng)口插入胃內(nèi)管飼喂養(yǎng)，開始喂養(yǎng)時(shí)間根據(jù)病情決定，爭(zhēng)取生后12～48 h內(nèi)開奶，起始奶量10 mL·kg-1·d-1，每3小時(shí)喂奶1次；根據(jù)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受情況個(gè)體化逐日增加奶量；糾正胎齡≥32周后，根據(jù)吸吮、吞咽和呼吸功能協(xié)調(diào)逐步過渡到經(jīng)口喂養(yǎng)。奶量未達(dá)150 mL·kg-1·d-1前，經(jīng)胃腸道攝入不能達(dá)到所需總熱卡者參照2013中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南要求，予以部分腸外營(yíng)養(yǎng)（partial parenteral nutrition，PPN）。每次喂奶前用5 mL注射器回抽胃內(nèi)容物，發(fā)現(xiàn)胃殘留奶汁，回抽計(jì)算奶量后再經(jīng)胃管注回胃內(nèi)。若殘余奶量少于前次喂奶量的30%，將殘余奶量回注后，再將預(yù)定奶量減去殘余奶量后的余量注入；殘余奶量為前次奶量的30%～50%，則喂奶量減少一半；殘余奶量超過50%或兩次喂奶之間發(fā)生嘔吐、腹脹則停喂奶1次；1天內(nèi)嘔吐或胃潴留≥3次，第2日不增加奶量；可疑或符合NEC臨床診斷時(shí)[1]，禁食。本研究使用的EHF每100 mL奶液的能量為67 kcal，含蛋白質(zhì)1.9 g（基于乳清蛋白的深度水解蛋白，含80%短肽和20%游離氨基酸），碳水化合物7.3 g，脂肪3.4 g，滲透壓185 mOsm/L。使用的SPF每100 mL奶液的能量為82 kcal，含蛋白質(zhì)2.2 g，碳水化合物8.4 g，脂肪4.4 g，滲透壓272 mOsm/L。

1.3 觀察指標(biāo)

入院登記每例早產(chǎn)兒的胎齡、性別、體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍，隨后記錄每例早產(chǎn)兒每天的體質(zhì)量，精確到10 g；每周測(cè)量頭圍及身長(zhǎng)，精確到0.1 cm。記錄喂養(yǎng)及加奶情況，喂養(yǎng)不耐受標(biāo)準(zhǔn)參照Moore和Wilson提出的概念[2]：胃殘余量超過了上一次喂養(yǎng)量的50%，腹脹或嘔吐，或兩者皆有，導(dǎo)致腸內(nèi)喂養(yǎng)計(jì)劃中斷。本臨床觀察中同時(shí)把NEC病例計(jì)入喂養(yǎng)不耐受病例數(shù)。記錄膽汁淤積癥、頭顱MR檢查發(fā)現(xiàn)的早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血、氧依賴（FiO2＞21%）超過28 d的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、貧血并輸注懸浮紅細(xì)胞的病例。統(tǒng)計(jì)恢復(fù)出生體質(zhì)量的時(shí)間、達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間（奶量達(dá)150 mL·kg-1·d-1，停止PPN時(shí)）、出院體質(zhì)量，住院時(shí)間及住院費(fèi)用。出院時(shí)以糾正胎齡評(píng)估體質(zhì)量在相應(yīng)宮內(nèi)生長(zhǎng)的期望值，在第10百分位以下為宮外生長(zhǎng)遲緩（extrauterine growth restriction，EUGR），生長(zhǎng)指標(biāo)的百分位數(shù)參照Fenton早產(chǎn)兒不同胎齡的生長(zhǎng)曲線[3]。膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽紅素≤85.5μmol/L時(shí)，結(jié)合膽紅素＞17.1μmol/L；或總膽紅素＞85.5μmol/L時(shí)，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的比例＞20%，患兒出現(xiàn)膽汁酸及膽紅素的增高，嚴(yán)重患兒出現(xiàn)大便顏色變淺[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表示為 [M（P25，P75）]，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3年中共有114例早產(chǎn)兒進(jìn)入臨床研究，入選觀察組48例，入選對(duì)照組66例。最后，選取觀察組及對(duì)照組各30例，共60例完成臨床研究。各組完成臨床研究的早產(chǎn)兒出生的胎齡、體質(zhì)量、身長(zhǎng)、入院生后時(shí)間、出生后開奶時(shí)間及性別、胎兒宮內(nèi)窘迫、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、合并呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）并使用nCPAP機(jī)械通氣比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 （續(xù)）

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 喂養(yǎng)不耐受、NEC及主要并發(fā)癥的發(fā)生

觀察組早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積癥的發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；顱內(nèi)出血、BPD及貧血并輸注懸浮紅細(xì)胞的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥比較 [例（%）]

2.3 出生后7 d、14 d、21 d及28 d體格生長(zhǎng)指標(biāo)情況

兩組早產(chǎn)兒每周體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍測(cè)量值比較見表3。兩組早產(chǎn)兒體質(zhì)量增加比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組早產(chǎn)兒生后7 d的身長(zhǎng)大于對(duì)照組，但以后的3周節(jié)點(diǎn)兩組早產(chǎn)兒的身長(zhǎng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但頭圍增長(zhǎng)方面，觀察組頭圍大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且生后14 d、21 d及28 d的頭圍比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表3 兩組早產(chǎn)兒每周體格生長(zhǎng)指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組早產(chǎn)兒每周體格生長(zhǎng)指標(biāo)比較 （±s）

組別 生后7 d 生后14 d 生后21 d 生后28 d對(duì)照組（n=30）m體質(zhì)量（g） 1 363．0±135．0 1 489．0±159．0 1 666．0±153．0 1 840．0±160．0 h身長(zhǎng)（cm） 40．4±0．7 41．4±0．5 42．2±0．9 43．5±1．1 l頭圍（cm） 27．6±0．6 28．1±0．7 28．7±0．8 29．8±1．0觀察組（n=30）m體質(zhì)量（g） 1 397．0±141．0 1 530．0±198．0 1 696．0±195．0 1 855．0±193．0 h身長(zhǎng)（cm） 41．0±1．2 41．9±1．4 42．8±1．5 43．9±1．6 l頭圍（cm） 28．0±0．7 29．0±0．9 29．9±0．9 30．9±0．9 t體質(zhì)量值 0．953 0．887 0．664 0．328 P體質(zhì)量值 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 t身長(zhǎng)值 2．369 1．859 1．816 1．056 P身長(zhǎng)值 ＜0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 t頭圍值 2．233 4．074 5．173 4．224 P頭圍值 ＜0．05 ＜0．001 ＜0．001 ＜0．001

2.4 恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、出院時(shí)基本情況及住院費(fèi)用

兩組早產(chǎn)兒恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、住院時(shí)間、出院體質(zhì)量、出院時(shí)EUGR發(fā)生率及住院費(fèi)用方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但對(duì)照組更快達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒恢復(fù)出生體質(zhì)量、達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間和出院時(shí)情況比較

3 討論

母乳喂養(yǎng)能對(duì)新生兒腸道起保護(hù)性作用并降低NEC發(fā)生率的觀點(diǎn)已被普遍認(rèn)可，在早產(chǎn)兒喂養(yǎng)中具有無法替代的優(yōu)勢(shì)[5-6]。但在我國(guó)，許多住院早產(chǎn)兒沒有條件進(jìn)行母乳或捐贈(zèng)人乳喂養(yǎng)[7]，或存在禁忌證。對(duì)這部分早產(chǎn)兒早期喂養(yǎng)的乳類選擇目前尚有爭(zhēng)議。

本臨床研究顯示，EHF在早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)旱脑缙?周的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用是安全的，體質(zhì)量和身長(zhǎng)增長(zhǎng)、恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、住院時(shí)間以及顱內(nèi)出血、BPD、貧血需要輸注懸浮紅細(xì)胞、出院時(shí)EUGR的發(fā)生率和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但觀察組早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積癥的發(fā)生率低于對(duì)照組，與大多數(shù)臨床研究的結(jié)論相一致[8-10]。本研究中觀察組無1例NEC發(fā)生，尤其值得關(guān)注，使用的EHF滲透壓185 mOsm/L，SPF滲透壓272 mOsm/L，故EHF喂養(yǎng)可降低腸道滲透壓，減少NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。EHF是將牛奶蛋白通過酶切水解、加熱、超濾等工藝處理，使其形成二肽、三肽及少量氨基酸（80%短肽+20%氨基酸），短肽及氨基酸減輕了胃蛋白酶及腸肽酶消化負(fù)荷并能促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)成熟，減少感染與過敏性疾病的發(fā)生率；EHF分子量小，更利于蛋白質(zhì)吸收，同時(shí)能提高胃動(dòng)素水平，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，加快胃腸排空；基于乳清蛋白的EHF減少了酪蛋白在被消化吸收過程中釋放的阿片受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸排空的延緩作用，EHF較整蛋白及部分水解蛋白更適合早產(chǎn)兒不成熟的消化系統(tǒng)，減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受與NEC的發(fā)生[11]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組更快達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，與國(guó)內(nèi)多數(shù)的臨床研究結(jié)論不一致[10-12]，可能與兩組早產(chǎn)兒在研究過程中未達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)均給予部分腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能量，而早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及NEC基本在生后10 d內(nèi)、恢復(fù)出生體質(zhì)量前發(fā)病，經(jīng)調(diào)整喂養(yǎng)計(jì)劃（包括減少奶量、禁食）等管理后腸道功能恢復(fù)，腸內(nèi)喂養(yǎng)不再中斷后奶量逐日增加，與SPF提供的能量及宏量營(yíng)養(yǎng)素（糖、蛋白質(zhì)和脂肪）比EHF高有關(guān)，同時(shí)不完全排除本研究的結(jié)論受樣本數(shù)限制的影響。國(guó)外有相似結(jié)論的研究發(fā)現(xiàn)，EHF胃排空明顯比整蛋白配方奶（intact protein premature formula，IPF）快，但早產(chǎn)兒整蛋白配方奶喂養(yǎng)比深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)更快達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[13]。觀察組達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間較長(zhǎng)但膽汁淤積癥發(fā)生率更低，可能與觀察組早期喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低、早期接受更多的微量腸道喂養(yǎng)相關(guān)。EHF的配方特點(diǎn)可幫助早產(chǎn)兒較早建立腸道正常菌群、減少腸肝循環(huán)、增加膽汁代謝、促進(jìn)腸道良性的免疫應(yīng)答、減少細(xì)菌易位，是減少早產(chǎn)兒膽汁淤積的另一重要方法。

兩組早產(chǎn)兒在體質(zhì)量和身長(zhǎng)增長(zhǎng)方面比較沒有差異，但在頭圍增長(zhǎng)上觀察組大于對(duì)照組。關(guān)于頭圍與神經(jīng)發(fā)育水平的關(guān)系，國(guó)外學(xué)者研究顯示，頭圍大小與認(rèn)知發(fā)展及學(xué)習(xí)行為表現(xiàn)存在相關(guān)性[14-15]。國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果顯示，早期頭圍增長(zhǎng)速率高者，腦性癱瘓等神經(jīng)損傷性疾病的發(fā)生率相對(duì)較低，頭圍偏小兒童的發(fā)育篩查異常比例顯著高于頭圍正常兒童兒童[16]。本研究中的EHF 100 mL奶液的能量為67 kcal，含蛋白質(zhì)1.9 g；SPF 100 mL奶液的能量為82 kcal，含蛋白質(zhì)2.2 g，EFH的能量和蛋白質(zhì)均比SPF低，早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)合涝谏笤缙谌狈ψ銐虻哪芰響?yīng)對(duì)高能量和高蛋白的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入[17]，喂養(yǎng)不耐受在生后一周內(nèi)發(fā)病率高，EHF配方特點(diǎn)更能適應(yīng)早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)荷笤缙诘哪c道特點(diǎn)，觀察組早期喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低，腸內(nèi)喂養(yǎng)計(jì)劃中斷更少、接受更多的腸道微量喂養(yǎng)，幫助早產(chǎn)兒較早建立腸道正常菌群。腸道正常的菌群是腦-腸軸（brain-gut axis）的重要媒介，由腸道菌群產(chǎn)生的腸道分子信號(hào)對(duì)腦功能的發(fā)育完善有重要作用。

綜上所述，在無法獲得母乳喂養(yǎng)時(shí)，深度水解蛋白配方奶早期3周運(yùn)用在早產(chǎn)兒極低出生體質(zhì)量?jī)荷鲜前踩?，不增加EUGR的發(fā)生，不增加住院時(shí)間及住院費(fèi)用，可減少喂養(yǎng)不耐受、NEC及膽汁淤積的發(fā)生。3周的EHF腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配合腸外營(yíng)養(yǎng)未引起早期的體質(zhì)量及身長(zhǎng)生長(zhǎng)不良，有利頭圍的增長(zhǎng)，且成本低，易操作，在早產(chǎn)兒早期院內(nèi)喂養(yǎng)方式選擇上具有一定的優(yōu)勢(shì)。