妊娠期急性脂肪肝與HELLP綜合征的臨床特點(diǎn)分析和比較：一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究

毛姣玉 薛韻 李曉東

華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院新生兒科，深圳 518000

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約3%的妊娠期婦女會(huì)出現(xiàn)肝臟相關(guān)病變，如子癇前期或子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）及HELLP綜合征（the syndrome of hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count）等，從而增加了孕產(chǎn)婦和新生兒的發(fā)病率和病死率［1］。

AFLP和HELLP綜合征是兩種罕見的妊娠期并發(fā)癥，二者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有較多相似之處，且均常發(fā)生于妊娠晚期，但病理生理卻截然不同，治療方法亦不相同。AFLP是發(fā)生在妊娠晚期或產(chǎn)褥早期的罕見卻致命的妊娠期特有疾病，病理學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞微泡性脂肪浸潤(rùn)，發(fā)生率約為1：（7 000～15 000），由Stander和Caden于1934年首次提出［2］。AFLP病情發(fā)展迅速、兇猛，若不及時(shí)救治，可在短時(shí)間內(nèi)并發(fā)急性肝功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、腎功能衰竭、肝性腦病、多器官功能障礙，甚至母嬰死亡［3］。本病好發(fā)于30周之后，目前發(fā)病機(jī)制仍不明確，但既往研究表明，胎兒長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶缺乏導(dǎo)致線粒體脂肪酸氧化障礙和妊娠期間脂肪酸代謝缺陷是導(dǎo)致AFLP的主要原因［4］。多胎妊娠、男性胎兒、合并其他妊娠期肝臟疾病以及既往有ALFP病史是本病的主要危險(xiǎn)因素［5］。HELLP綜合征以溶血、肝酶升高及血小板減少為特點(diǎn)，最早于1954年由Pritchard發(fā)現(xiàn)報(bào)道，由Weinstein［6］于1982年命名并詳細(xì)、系統(tǒng)描述，是一種妊娠期罕見但嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病，其發(fā)生率占所有妊娠的0.2%～0.8%［7］，在重度子癇前期中的發(fā)病率為10.0%～20.0%，常危及母嬰生命。HELLP綜合征常發(fā)生于妊娠28～36周或產(chǎn)后48 h內(nèi)，本病的主要病理改變與妊娠期高血壓疾病相同，如血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集與消耗、纖維蛋白沉積和終末器官缺血等，但發(fā)展為HELLP綜合征的啟動(dòng)機(jī)制尚不清楚。本病可并發(fā)肺水腫、胎盤早剝、DIC、產(chǎn)后出血、腎衰竭等，剖宮產(chǎn)率高，病死率明顯增高。因胎盤供血、供氧不足，胎盤功能減退，可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)［8］。母胎并發(fā)癥導(dǎo)致圍產(chǎn)期病死率為6.7%～70.0%，產(chǎn)婦病死率為1.0%～24.0%［9］。因此，為改善母嬰預(yù)后，HELLP綜合征的早期識(shí)別和及時(shí)治療很有必要。

AFLP和HELLP均屬于妊娠期特有疾病，兩者臨床早期均表現(xiàn)為非特異性胃腸道癥狀，且實(shí)驗(yàn)室檢查也極為相似，故很難鑒別兩種疾病。然而AFLP和HELLP綜合征的病理生理及治療方法卻大相徑庭，因此早期快速診斷和治療對(duì)提高母嬰結(jié)局具有決定性作用。既往研究大多是單獨(dú)報(bào)道這兩種疾病孕婦情況的綜述，很少同時(shí)比較這兩種疾病［10］。AFLP和HELLP綜合征鑒別診斷尚不明確，本研究旨在通過比較這兩種疾病母親臨床指標(biāo)分析、新生兒結(jié)局及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，從而為AFLP與HELLP綜合征的早期、快速診斷和鑒別提供決策依據(jù)和幫助。

資料與方法

1、臨床資料

本研究為回顧性隊(duì)列分析，研究對(duì)象為2011年6月至2021年6月10年間在華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院住院診斷為AFLP或HELLP綜合征孕婦。本研究已通過華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。采用英國(guó)斯旺西大學(xué)提出的Swansea診斷標(biāo)診斷AFLP，Tennessee分類系統(tǒng)診斷HELLP綜合征［11］。

比較AFLP和HELLP綜合征的產(chǎn)婦特征、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、并發(fā)癥和新生兒結(jié)局。依據(jù)妊娠期高血壓疾病診治指南診斷妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、子癇前期、重度子癇前期及子癇［12］。采用彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國(guó)專家共識(shí)［13］診斷DIC。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）定義為血清肌酐升高（7 d內(nèi)≥正常基線1.5倍或2 d內(nèi)≥0.3 mg/dL）或少尿（尿量持續(xù)6 h<0.5 ml/kg）［14］。產(chǎn)后出血定義為產(chǎn)后24 h內(nèi)出血超過500 ml［15］。以中國(guó)15個(gè)城市單胎出生體質(zhì)量百分位數(shù)為基礎(chǔ)，將出生體質(zhì)量<10百分位數(shù)定義為小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）。通過透亮B超或MRI確診顱內(nèi)出血。通過病史、臨床表現(xiàn)、胸片來診斷新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）。通過評(píng)估導(dǎo)管前和導(dǎo)管后血氧飽和度、胸部影像學(xué)、動(dòng)脈血?dú)夂统曅膭?dòng)圖診斷新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。

一經(jīng)診斷AFLP，建議立即分娩。≥34周或更早發(fā)生HELLP綜合征的孕婦發(fā)生以下任一情況建議立即分娩：（1）出現(xiàn)AKI、DIC、子癇或可疑胎盤早剝等并發(fā)癥；（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)迅速惡化；（3）難以控制的高血壓；（4）胎兒情況不明［16］。在孕婦條件允許的情況下，妊娠23～34周期間予產(chǎn)前單療程地塞米松治療，以減少NRDS的發(fā)生率，隨后在24～48 h分娩。

2、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS24.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)來確定變量是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用Student’st檢驗(yàn)，否則，以中位數(shù)（四分位間距）［M（QR）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

在研究期間，12例產(chǎn)婦被診斷為AFLP，60例診斷為HELLP綜合征。

表1為兩組產(chǎn)婦一般情況。HELLP綜合征組產(chǎn)婦入院時(shí)的收縮壓和舒張壓水平均顯著高于AFLP組（均P<0.05）。兩組產(chǎn)婦年齡、分娩時(shí)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠次數(shù)、產(chǎn)次、是否初產(chǎn)、雙胎妊娠及剖宮產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

表1 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦一般情況比較

表2為兩組產(chǎn)婦實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、膽汁酸、肝酶、尿酸、肌酐、凝血譜，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），提示AFLP組出現(xiàn)高膽紅素血癥、肝功能受損、急性腎損傷和凝血功能障礙的發(fā)生率更高。而HELLP組血小板計(jì)數(shù)明顯低于AFLP組，乳酸脫氫酶（LDH）明顯高于AFLP組。兩組間血紅蛋白和血糖水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

表2 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦實(shí)驗(yàn)室檢查比較

表3為兩組產(chǎn)婦并發(fā)癥情況。與HELLP綜合征組相比，AFLP組有更多的產(chǎn)婦并發(fā)癥，包括黃疸、DIC、輸血、腎功能損傷及重癥監(jiān)護(hù)病房入院率。而HELLP綜合征組的重度子癇前期發(fā)生率顯著升高。兩組輕度子癇前期和子癇差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HELLP綜合征組及AFLP組均未出現(xiàn)產(chǎn)婦死亡。

表3 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦并發(fā)癥比較

表4為新生兒結(jié)局。HELLP綜合征組出生體質(zhì)量及出生胎齡均低于AFLP組。此外，在HELLP綜合征組中，SGA和NRDS的發(fā)生率更高。HELLP綜合征組新生兒住院率高于ALFP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在性別、死產(chǎn)、感染、顱內(nèi)出血、濕肺、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓和新生兒病死率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HELLP綜合征組中有4例新生兒死亡，其中2例死因?yàn)樵绠a(chǎn)，2例為死胎。AFLP組無新生兒死亡。HELLP綜合征組及AFLP組均未并發(fā)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。

表4 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦所生新生兒結(jié)局比較

討 論

雖然AFLP及HELLP綜合征在臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查方面有較多相似之處，但經(jīng)過本次對(duì)AFLP及HELLP綜合征病例資料進(jìn)行回顧性分析，以及結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，有助于臨床更及時(shí)、有效地將兩種疾病區(qū)分開來。在本研究中，AFLP患者與黃疸、膽汁淤積、肝功能損傷、腎功能損傷及DIC相關(guān)，而HELLP綜合征患者與入院時(shí)高血壓、重度子癇前期和低血小板計(jì)數(shù)相關(guān)。然而，HELLP綜合征組更容易出現(xiàn)新生兒并發(fā)癥，如SGA、NRDS和出生胎齡更小、出生體質(zhì)量更低。因此，高膽紅素血癥、膽汁淤積、肝酶異常升高、低纖維蛋白原血癥、凝血功能障礙和血清肌酐升高的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)可能有助于鑒別AFLP和HELLP綜合征。其中纖維蛋白原水平、肌酐水平和膽紅素水平的差異可幫助鑒別AFLP和HELLP綜合征這一結(jié)論，和Byrne等［11］的研究結(jié)論一致。

AFLP和HELLP綜合征的全身受累程度不同。AFLP患者多器官功能障礙發(fā)生率較高。AKI可由可由腎臟線粒體