運動康復(fù)訓(xùn)練對血管支架治療效果影響的研究

徐 曉，范振敏，張瑩瑩，楊曉紅，葉 霞，鄧小燕

（1.江蘇理工學(xué)院機械工程學(xué)院，江蘇 常州 213001；2.國際康復(fù)輔具研究中心，北京 100176；3.北京航空航天大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100191）

動脈粥樣硬化是一種最為常見的心血管疾病，該疾病一般表現(xiàn)為動脈血管壁內(nèi)過量累積黃色粥狀物質(zhì)，從而導(dǎo)致血管壁不斷向內(nèi)腔生長造成內(nèi)腔減小或完全堵塞。血管支架置入術(shù)因創(chuàng)傷小、康復(fù)快、手術(shù)難度低，已經(jīng)成為治療動脈粥樣硬化中最廣泛且有效的手段；然而，該治療方法仍面臨著重要的臨床問題，患者在接受金屬裸支架植入后血管的再狹窄率高達(dá)20%。雖然藥物洗脫支架的引入顯著降低了支架內(nèi)再狹窄率，但是，卻增大了晚期血栓發(fā)生的風(fēng)險。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受藥物洗脫支架的患者晚期血栓發(fā)生率高于金屬裸支架的患者，而且其晚期血栓的病死率高達(dá)40%[1-2]。因此，如何改善支架術(shù)后的臨床表現(xiàn)，依然是支架置入術(shù)面臨的重要問題。

影響患者支架術(shù)后表現(xiàn)的因素是多方面的，如：支架構(gòu)型、材料、放置策略、病變位置特點、患者自身的其他病癥（糖尿病和高血壓等），以及術(shù)后環(huán)境和康復(fù)訓(xùn)練。通過對支架術(shù)后患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練可以有效地降低術(shù)后臨床事件的風(fēng)險，改善術(shù)后臨床表現(xiàn)；但是，也有研究者發(fā)現(xiàn)，運動有可能在一定程度上惡化患者術(shù)后的康復(fù)狀況，并增加血栓發(fā)生的風(fēng)險。因此，支架術(shù)后的康復(fù)訓(xùn)練可能是一把雙刃劍，了解它的作用機制并使其向有益的方向發(fā)展至關(guān)重要。本文基于支架術(shù)后的康復(fù)訓(xùn)練研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，總結(jié)了當(dāng)下支架術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練的重要科研成果，通過歸納和分析，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 支架術(shù)后運動康復(fù)訓(xùn)練的安全性

最初，患者在血管支架置入術(shù)后進(jìn)行運動訓(xùn)練是遭到質(zhì)疑的，人們認(rèn)為康復(fù)訓(xùn)練的安全性需要慎重考慮，而且他們認(rèn)為早期的運動訓(xùn)練可能會增加支架血栓的發(fā)生率。但是，隨后的大量報道證實支架術(shù)后運動康復(fù)訓(xùn)練是安全的。Soga等人[3]追蹤了2 351名進(jìn)行冠脈支架置入術(shù)患者的早期和晚期表現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，運動不會增加患者的支架血栓發(fā)生率。之后，大樣本報道得到了類似的結(jié)論，患者在支架術(shù)后進(jìn)行的簡單有氧訓(xùn)練，不會對支架內(nèi)血栓的發(fā)生率產(chǎn)生明顯的影響；因此，在支架術(shù)后進(jìn)行簡單的有氧康復(fù)訓(xùn)練對大部分患者是相對安全的。明確支架術(shù)后運動訓(xùn)練的安全性之后，越來越多的人開始關(guān)注通過運動康復(fù)來改善患者術(shù)后的臨床表現(xiàn)。

2 運動康復(fù)訓(xùn)練對支架治療的積極影響

患者在支架術(shù)后進(jìn)行運動康復(fù)訓(xùn)練能夠改善其臨床表現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，與未參加運動訓(xùn)練的康復(fù)者相比，參與運動訓(xùn)練患者的七年內(nèi)全因死亡率降低了約34%，心血管疾病死亡率降低了約40%[4]。田原等人[5]通過觀察下肢動脈閉塞癥患者支架術(shù)后表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，功能鍛煉能夠顯著提高患者術(shù)后的峰值攝氧量，改善其肢體功能。Fu等人[6]發(fā)現(xiàn)，康復(fù)運動可以降低冠脈支架置入術(shù)患者的再狹窄發(fā)生率（康復(fù)組為10.8%，對照組為21%），并顯著提高冠脈支架段晚期的通透率。研究還發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)目祻?fù)鍛煉可以增加冠脈的直徑和血流，改善缺血心肌血流量分布，減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，降低術(shù)后再狹窄的發(fā)生風(fēng)險。Rainer等人[7]和Kadoglou等人[8]指出，頸動脈內(nèi)膜中層厚度是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要標(biāo)志，其加厚的程度和臨床不良事件發(fā)生直接相關(guān)，而頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加與缺乏運動有關(guān)。另外，在體動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉具有穩(wěn)定斑塊和防斑塊破裂的功能。規(guī)律的體育鍛煉在抑制動脈粥樣硬化過程中具有顯著的效果，這包括動脈壁重構(gòu)、斑塊大小調(diào)節(jié)、巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)控制等各個方面[9]。

2.1 對氧化應(yīng)激的影響

當(dāng)活性氧（ROS）的濃度超過可用的抗氧化防御系統(tǒng)時，過量或持續(xù)的活性氧產(chǎn)生會導(dǎo)致氧化應(yīng)激。血管壁中產(chǎn)生活性氧的主要系統(tǒng)包括NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶和黃嘌呤氧化酶。氧化應(yīng)激下形成的氧化低密度脂蛋白可增強局部炎癥反應(yīng)[10]，重要的是，活性氧誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞中清道夫受體（SRs）的表達(dá)及其向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[11]，而活性氧是影響動脈粥樣硬化進(jìn)程的重要物質(zhì)之一。

運動可以降低氧化應(yīng)激帶來的負(fù)面影響。Laufs等人[12]和Radak等人[13]通過在體實驗發(fā)現(xiàn)，隨著靜息小鼠血管NADPH氧化酶的表達(dá)和活性增加，血管ROS的產(chǎn)生增多，而運動后的小鼠消除了由靜止引起的氧化應(yīng)激。Adams等人[14]對搭橋手術(shù)后的患者觀察發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練的患者血管中NADPH氧化酶和血管緊張素ⅱ受體1型（AT1-R）的表達(dá)降低，導(dǎo)致局部ROS生成減少。Roberts等人[15]將年輕男性置于低脂肪、高纖維飲食中，持續(xù)3周進(jìn)行每日45～60分鐘的運動；結(jié)果證明，這種干預(yù)措施在3周內(nèi)顯著改善了血壓、氧化應(yīng)激、一氧化氮利用率和代謝狀況。其他研究也證實，定期適度的運動訓(xùn)練對氧化應(yīng)激和健康是有益的，通過此途徑來減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程是可行的。

2.2 對5，-核苷酸酶的影響

嘌呤信號是調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化和血管炎癥過程的關(guān)鍵機制之一，在減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞外ATP通過腺嘌呤二核苷酸磷酸（ADP）水解為腺苷一磷酸（AMP），隨后被5，-核苷酸酶分解代謝為腺苷，腺苷通過刺激P1受體，減小最初動脈粥樣硬化炎癥、泡沫細(xì)胞積聚和血栓形成。5，-核苷酸酶在動脈粥樣硬化和血管炎癥過程中至關(guān)重要。

運動可以促使血清中核苷酸酶和腺苷的濃度增加。Langfort等人[16-18]對小鼠游泳訓(xùn)練研究發(fā)現(xiàn)，運動組小鼠體內(nèi)ATP、ADP、AMP和腺苷水解增加，5，-核苷酸酶濃度增加（由8.0±5.7 nmol Pi/min/mg升 高 至28.1±6.9 nmol Pi/min/mg）。Senger等人[19]通過對小鼠運動的研究發(fā)現(xiàn)，在有氧運動之后鼠血清中5，-核苷酸酶增多，他們認(rèn)為這可能促進(jìn)腺苷的水平。

2.3 對一氧化氮（NO）的影響

一氧化氮（NO）是一種有效的內(nèi)源性血管擴張劑，在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下產(chǎn)生[20]。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)有三種NOS同工酶：NOSⅠ（nNOS），主要存在于中心和周圍神經(jīng)細(xì)胞中；NOSⅡ（iNOS），最開始發(fā)現(xiàn)存在于巨噬細(xì)胞中，后來發(fā)現(xiàn)也存在于很多其他細(xì)胞中，比如平滑肌細(xì)胞；NOSⅢ（eNOS），主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中。eNOS催化產(chǎn)生的NO是最主要的血管舒張因子，也是心臟功能一個強有力的調(diào)節(jié)因子[21]。在血管中，NO是血管張力、血壓調(diào)節(jié)和血管順應(yīng)性的重要決定因素。NO通過抑制平滑肌細(xì)胞（Smooth Muscle Cell，SMC）增殖、血小板聚集和白細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞來維持血管的完整性。

運動訓(xùn)練可以增加NO的合成并提高其生物利用度。Hasegaw等人[22]的研究表明，間歇性訓(xùn)練可以通過增加NO生物利用度來改善動脈僵硬狀況。Faria等人[23]和Mota等人[24]通過小鼠運動實驗發(fā)現(xiàn)，耐力運動可以促進(jìn)小鼠體內(nèi)NO的合成，改善內(nèi)皮功能，降低血壓，從而提高小鼠的抗氧化能力。有研究表明，在運動中增加的血流和剪切應(yīng)力，能夠通過減少活性氧和增加NO的產(chǎn)生來改善血管內(nèi)環(huán)境。

2.4 對低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）的影響

脂質(zhì)與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和發(fā)展的主要誘因是脂質(zhì)在內(nèi)膜中的沉積。其中：低密度脂蛋白（LDL）已被許多研究證實與動脈粥樣硬化進(jìn)程呈正相關(guān)，是脂質(zhì)在血液中的主要載體；而高密度脂蛋白（HDL）有逆向轉(zhuǎn)運膽固醇功能，可以將多余的膽固醇從外周細(xì)胞運送到肝臟，從而起到降低心血管風(fēng)險的作用，它還能減少LDL的氧化修飾，抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等的表達(dá)[25]。

運動康復(fù)訓(xùn)練能夠改變心血管疾病患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝水平。一方面，運動可以提高HDL的各項性能。Khan等人[26]發(fā)現(xiàn)，代謝綜合癥患者的高密度脂蛋白組與健康個體有顯著差異，平均顆粒更小，膽固醇排出能力（CEC）較低，而運動治療組患者HDL脂質(zhì)體積和顆粒正常化，并且CEC提高。Ahn等人[27]發(fā)現(xiàn)，運動員體內(nèi)的高密度脂蛋白與普通個體不同，表現(xiàn)為較大的體積和較高的密度，他們認(rèn)為，體育鍛煉能夠通過增強高密度脂蛋白的抗炎功能來有效降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險。另一方面，運動還影響到了LDL。Rigla等人[28]通過對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的運動檢測發(fā)現(xiàn)，運動可以顯著降低患者的LDL水平。有研究表明，中等及以下強度的運動還可以降低氧化低密度脂蛋白帶來的負(fù)面影響。大量研究已證實，運動訓(xùn)練后人體內(nèi)的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均顯著降低，而高密度脂蛋白膽固醇則顯著升高。

2.5 對炎癥反應(yīng)的影響

慢性炎癥是貫穿動脈粥樣硬化整個過程的最重要的特征之一。它始于促炎因子的釋放，包括細(xì)胞因子和核因子-KB（NF-KB）。NF-KB是一種促炎轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)其他促炎分子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1β和IL-6）和一氧化氮合酶（iNOS）等的轉(zhuǎn)錄。其中：TNF-α通過促進(jìn)血栓形成、加劇炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等引發(fā)和加速動脈粥樣硬化；白細(xì)胞介素-6（IL-6）通過產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP）來增加引起炎癥的活性氧（ROS）和NF-KB的水平。除此之外，炎癥反應(yīng)還與氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和衰老相關(guān)的疾病有關(guān)[29]。因此，降低血管炎癥是降低心血管不良事件的關(guān)鍵因素。

運動可以抑制促炎細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、CRP和TNF-α等的水平。Starkie等人[30]發(fā)現(xiàn)，運動組的TNF-α水平顯著降低。Goldhammer等人[31]對冠心病患者進(jìn)行了為期12周的有氧運動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，CRP、IL-6和INF-γ等多種促炎因子在運動后水平顯著降低；有氧運動可以通過降低促炎因子水平來減緩炎癥，進(jìn)而減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

2.6 對動脈彈性的影響

動脈的彈性是決定血管健康的關(guān)鍵因素。動脈彈性的降低往往伴隨著血管不良事件的發(fā)生，如脈壓增加、心室肥厚等。Zhang等人[32]利用超聲掃描兔頸動脈后發(fā)現(xiàn)，動脈壁的彈性和動脈粥樣硬化的進(jìn)程密切相關(guān)。頸動脈彈性的衰減將進(jìn)一步促進(jìn)斑塊的發(fā)展和破裂[33-34]。

運動訓(xùn)練可增加動脈彈性。Shen等人[35]研究得出，健康男性在運動后血管的彈性明顯升高。Ha等人[36]和Fang等人[37]的研究同樣表明，有氧運動可以有效提高血管彈性。

2.7 對血流動力學(xué)特性的影響

血流動力學(xué)環(huán)境與動脈粥樣硬化的進(jìn)程密切相關(guān)。血液流動對血管內(nèi)表面產(chǎn)生摩擦力，這種力的作用是血液對血管內(nèi)表面產(chǎn)生的流動剪切力。血流剪切力不僅對血管管徑起到?jīng)Q定性作用，而且還會影響到血管重構(gòu)和脈絡(luò)分布。剪切力能夠調(diào)節(jié)管徑、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞，它具有影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化以及影響鈣離子通道等重要生理作用[38-40]。低剪切力與內(nèi)膜厚度、動脈粥樣硬化發(fā)生區(qū)具有對應(yīng)關(guān)系，它可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生；而且，剪切力的振蕩性使得血管內(nèi)壁與血小板、白細(xì)胞、代謝物質(zhì)等產(chǎn)生更長時間的接觸和作用[41-42]。

Schlager等人[43]使用超聲測定了股淺動脈在休息和運動時的血流速度和血管內(nèi)徑。他們發(fā)現(xiàn)，運動后峰值和平均壁面剪切力均有提升。Kim等人[44]的研究同樣證實了剪切力升高的觀點，而且他們認(rèn)為，長期運動可能有益于血管的各項功能。運動引起的高壁面剪切應(yīng)力可以促進(jìn)NO的合成、抑制血小板聚集和平滑肌細(xì)胞的遷移。Padilla等人[45]和Casey等人[46]通過對老年人和年輕人的耐力運動實驗表明，耐力運動訓(xùn)練能夠明顯降低人體內(nèi)的振蕩剪切力水平。

3 運動康復(fù)訓(xùn)練對支架治療的消極影響

雖然，運動康復(fù)訓(xùn)練確實能夠在一定程度上改善患者術(shù)后的康復(fù)效果；但是，它也面臨諸多問題。

運動訓(xùn)練會增加支架斷裂的風(fēng)險。Iida等人[47]隨訪了在上股淺動脈位置進(jìn)行鎳鈦合金支架植入治療的患者，他們發(fā)現(xiàn)，術(shù)后14個月支架斷裂發(fā)生率為28%。每天步行5 000步的患者比久坐不動的患者更容易發(fā)生支架骨折；因此，鍛煉是與支架斷裂相關(guān)的重要因素。Kim等人[48]發(fā)現(xiàn)，過度訓(xùn)練的跑步者均具有高血壓和心律不齊的征兆。

運動可能會導(dǎo)致患者發(fā)生組織缺氧。缺氧可以被定義為一種生理或病理狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，身體或身體的某個部位在組織水平上被剝奪了足夠的氧氣供應(yīng)，達(dá)到了不能滿足細(xì)胞或組織需求的程度[49]。劇烈運動會引起人體組織發(fā)生缺氧，這對于峰值攝氧量低的患者和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者來說尤其嚴(yán)重[50]。

運動訓(xùn)練會導(dǎo)致人體乳酸升高造成局部酸性環(huán)境。運動（尤其是無氧運動）過后人體內(nèi)會出現(xiàn)乳酸堆積，這導(dǎo)致血液環(huán)境呈酸性甚至造成乳酸中毒。在Nanang等人[51]的研究中發(fā)現(xiàn)，運動后人體血液樣本中pH值顯著降低，而乳酸水平卻較高。Ali等人[52]發(fā)現(xiàn)，運動強度越高、持續(xù)時間越長，則乳酸含量越高、pH值降低幅度越大。運動后血液的酸性環(huán)境可能給心血管疾病患者帶來危險。據(jù)報道，血液的酸性環(huán)境會增強LDL的氧化、甘油三酯合成和泡沫細(xì)胞負(fù)載，增強LDL對巨噬細(xì)胞的親和性，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。在Lamb等人[53]的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿銅藍(lán)蛋白在酸性條件下會增強催化活性銅離子的能力，誘導(dǎo)LDL的氧化；并且將細(xì)胞外pH值降至6.5后，明顯增加了中性粒細(xì)胞的活化，這可能會加劇急性炎癥反應(yīng)。Lahdesmaki等人[54]和Sneck等人[55]研究指出，在酸性pH值下，LDL與人主動脈細(xì)胞外蛋白多糖的結(jié)合更為緊密，將加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程。由此可見，為使患者在進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練后取得較好的效果，針對手術(shù)位置、患者狀況和訓(xùn)練手段等多方面因素進(jìn)行科學(xué)選擇和風(fēng)險預(yù)判至關(guān)重要。

4 結(jié)語

自血管支架問世后，各種結(jié)構(gòu)、材料、放置方式的優(yōu)化設(shè)計在持續(xù)進(jìn)行；即便如此，患者術(shù)后再狹窄、血栓等問題仍制約著支架置入術(shù)的治療效果。因此，改善血管支架置入術(shù)后治療效果仍然是當(dāng)下該介入治療的重要內(nèi)容，而運動康復(fù)訓(xùn)練是近些年興起的改善介入治療效果的重要手段。

目前，研究運動對患者術(shù)后治療效果的影響主要采用臨床隨訪的方法，通過追蹤患者在術(shù)后一段時間內(nèi)臨床事件的發(fā)生和病變區(qū)域的變化來評價其效果。這種方法可以最大程度地反應(yīng)患者在運動訓(xùn)練后的真實情況；但是，隨訪監(jiān)測工作量大、回報周期長，不同的隨訪時間、人口規(guī)模、疾病實體、治療策略、分析方法和經(jīng)濟支持等會影響患者術(shù)后的治療效果。例如，糖尿病患者對胰島素的抵抗程度越高發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險越高[56]，患者對抗血小板凝聚藥物的依從性也會影響術(shù)后的治療效果[57]。因此，在不同的階段、患者、樣本、運動程度和環(huán)境等因素下，得到的結(jié)論可能是不一致的。一方面，人們發(fā)現(xiàn)運動康復(fù)訓(xùn)練能夠減少術(shù)后不良事件，許多人甚至把體育鍛煉當(dāng)作心血管疾病一級和二級預(yù)防中非常有用的工具；另一方面，大量的研究仍在質(zhì)疑運動改善患者術(shù)后的康復(fù)效果，對于支架斷裂、血管急性閉塞和心肺功能障礙等急性事件的發(fā)生，同樣值得關(guān)注。

即便如此，筆者仍認(rèn)為，適度的運動確實能夠改善患者支架術(shù)后表現(xiàn)；這是因為適度的有氧運動能夠提升身體機能，通過降低氧化應(yīng)激的負(fù)面影響、改善嘌呤信號和內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶等改善血管舒張，而且規(guī)律長期的運動可能會改善脂質(zhì)的代謝、血管的彈性和炎癥反應(yīng)等。但是，對“適度的運動康復(fù)訓(xùn)練”如何界定，以及運動訓(xùn)練開展的具體形式、強度、頻次等問題，將是未來相關(guān)領(lǐng)域研究的重要方向。因此，除臨床上的隨訪報道外，我們還需要更多針對支架術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練的定性和定量的深入研究。