阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用效果

許柯炎 矯陽(yáng) 王俊寬 劉學(xué)友 孫紅衛(wèi) 羅文正 趙海彪

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052

膠質(zhì)瘤是一種高度惡性的腦腫瘤，亦是腦腫瘤患者死亡的主要原因[1]。幾乎所有患者都會(huì)在手術(shù)切除、放療和化療后因?yàn)槟[瘤的耐藥性及侵襲性出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]，并且復(fù)發(fā)后的預(yù)后更差。理想的治療方案是最大限度手術(shù)切除腫瘤，然后輔助放化療。但是部分高級(jí)別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者并不適用于手術(shù)治療，因此急需建立新的治療策略。其中阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性腫瘤是一個(gè)較新的治療方案，但關(guān)于其對(duì)放化療后復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療效果均為散在報(bào)道[3]。本研究通過(guò)對(duì)阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行探討，旨在為臨床對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的診治積累經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016-01—2020-09我院神經(jīng)外科收治的79例術(shù)后復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料。均給予阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡15～70歲，健康狀況(KPS)評(píng)分≥70分。(2)原發(fā)膠質(zhì)瘤已全部切除，病理結(jié)果證實(shí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ級(jí))，術(shù)后初期根據(jù)STUPP方案進(jìn)行放化療。(3)MRS和PWI顯示腫瘤復(fù)發(fā)信號(hào)。(4)由資深神經(jīng)外科醫(yī)師評(píng)估患者無(wú)法耐受再次手術(shù)，或患者拒絕二次手術(shù)治療。(5)除甘露醇和皮質(zhì)激素外，未接受控制腦水腫的其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓造血功能、腎功能及肝功能不全。(2)依從性差或不足以完成化療聯(lián)合靶向藥的治療。(3)復(fù)發(fā)前接受過(guò)抗血管生成藥物治療。(4)除原發(fā)膠質(zhì)瘤外存在其他部位腫瘤。男51例，女28例；年齡(46.13±15.21)歲(范圍：15～70歲)。WHOⅢ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)59例。端腦復(fù)發(fā)70例，其他部位9例。研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；知情同意書從患者的法定監(jiān)護(hù)人或患者本人處獲得。

1.2治療方案阿帕替尼起始劑量500 mg/d，如果患者出現(xiàn)≥3級(jí)藥物相關(guān)不良事件，則將劑量改為250 mg/d。替莫唑胺以100 mg/m2/d(服用7d，休息7d)的劑量服用，周期為14 d。

1.3評(píng)估指標(biāo)由資深神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)患者服藥前后相關(guān)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估(MRI、體檢、精神狀態(tài)、常見(jiàn)毒性)。MRI檢查中，以T1增強(qiáng)像測(cè)量腫瘤體積，以T2像測(cè)量水腫寬度，使用多田公式計(jì)算具體數(shù)值。以患者治療前最新MRI影像為基線，以RANO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤水腫寬度、腫瘤體積。使用KPS評(píng)估健康狀況，簡(jiǎn)易精神量表(MMSE)評(píng)估精神狀態(tài)。常見(jiàn)毒性通過(guò)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版評(píng)估。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為從登記到病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間，以先到者為準(zhǔn)，或報(bào)告患者沒(méi)有疾病進(jìn)展的最后隨訪日期?？偵嫫?OS)定義為從開(kāi)始服藥到死亡的時(shí)間，或患者報(bào)告存活的最后隨訪日期。

2 結(jié)果

2.1近期療效按照阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺方案治療4周后，完全緩解(CR)0例(0.00%)，23例(29.11%)部分緩解(PR)，46例(58.23%)腫瘤穩(wěn)定(SD)，10例(12.66%)腫瘤有進(jìn)展(PD)。23例(29.11%)客觀緩解(ORR)，66例(83.54%)腫瘤控制(DCR)。患者典型治療影像見(jiàn)圖1。治療后水腫寬度、腫瘤體積、KPS評(píng)分、MMSE評(píng)分較治療前顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

注：A.治療前T1增強(qiáng)像 B.治療前T2像 C.治療4周后T1增強(qiáng)像 D.治療4周后T2像

表1 服藥前后的近期療效比較

2.2遠(yuǎn)期療效患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為36.8%，12個(gè)月總生存率為19.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.9(95%CI 3.91～5.89)個(gè)月。復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間為6.4(95%CI 5.34～7.46)個(gè)月。

2.3藥物相關(guān)不良反應(yīng)藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、白細(xì)胞減少等，見(jiàn)表2。其中10例因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)減藥，其他患者通過(guò)對(duì)癥和支持治療后不良反應(yīng)得以控制。

表2 藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件(例)

3 討論

目前對(duì)于復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療策略[4]。臨床多選用替莫唑胺的劑量密集方案治療不能耐受二次手術(shù)，或拒絕二次手術(shù)的復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。但替莫唑胺的治療效果多與患者的MGMT啟動(dòng)子甲基化、1p/19q缺失狀態(tài)，以及IDH-1突變狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，且遠(yuǎn)期療效較差[5]。

新血管是為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣的途徑，抑制血管生成可以抑制腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的結(jié)合來(lái)阻止下游通路的激活，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)[6]。阿帕替尼是一種新型的小分子選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGFR-2的激活，以阻斷VECG，介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制血管生成以控制腫瘤生長(zhǎng)。相關(guān)文獻(xiàn)資料亦顯示[7]，其在惡性膠質(zhì)瘤患者治療中顯示出積極作用。

貝伐珠單抗(BEV)是治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最廣泛使用的抗血管生成藥物，但相關(guān)研究顯示，貝伐珠單抗治療失敗后腫瘤浸潤(rùn)性會(huì)增強(qiáng)，易引發(fā)腫瘤顱內(nèi)播散轉(zhuǎn)移[8]。且阿帕替尼可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)自分泌VEGF信號(hào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，而貝伐珠單抗不能。此外，阿帕替尼可通過(guò)抑制多種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能來(lái)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性。

膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征表現(xiàn)為VEGF的過(guò)度表達(dá)引起顯著的微血管增生和血腦屏障破壞，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)腫瘤周圍嚴(yán)重水腫[9]，這是導(dǎo)致患者肢體運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能下降，以及死亡的重要原因[10]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺可在減小腫瘤體積的同時(shí)減少瘤周水腫的寬度，推測(cè)阿帕替尼可能在影響腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，減少腫瘤的占位效應(yīng)和水腫；同時(shí)通過(guò)改善血管通透性和減少糖皮質(zhì)激素依賴性，以獲得更好的脫水治療效果。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分膠質(zhì)瘤患者腫瘤體積不大，但瘤周水腫更為嚴(yán)重，容易導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高和嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。因此，減少腦水腫有利于改善患者的神經(jīng)功能。與相同或更大尺寸的緩慢生長(zhǎng)病變相比，水腫迅速增加的快速生長(zhǎng)病變可能導(dǎo)致剩余的功能性腦組織沒(méi)有更多的時(shí)間適應(yīng)，從而產(chǎn)生更快的神經(jīng)認(rèn)知功能下降和更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。因此，阿帕替尼對(duì)這些患者的影響更為顯著。

與既往單用替莫唑胺的研究比較[11]，聯(lián)合用藥研究顯示了相對(duì)滿意的結(jié)果。但值得注意的是，靶向治療的增加并未顯示任何生存結(jié)果改善的跡象，可能與本次研究納入患者病情進(jìn)展后使用的治療方案及IDH突變狀態(tài)、MGMT甲基化狀態(tài)等與既往研究不同有關(guān)，因此患者的生存獲益與劑量密集方案治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤無(wú)明顯差異，更多的相關(guān)因素等待更一步的前瞻性研究去完善。與既往研究相比[12]，本研究結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺的藥物不良反應(yīng)事件略高于替莫唑胺的劑量密集方案。主要差異表現(xiàn)在患者的蛋白尿、手足綜合征、高血壓和貧血發(fā)生頻率。

本研究是回顧性設(shè)計(jì)，病情較重的患者存在放棄治療的可能性，故存在一定的局限性和選擇偏倚。此外，阿帕替尼的最佳給藥方案尚不清楚，低劑量阿帕替尼可能仍然是一個(gè)有吸引力的治療方案，需在今后進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究，以分析阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的影響因素。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的效果優(yōu)于單獨(dú)使用替莫唑胺，且安全性較高，不良反應(yīng)患者容易耐受。具有臨床參考應(yīng)用價(jià)值及進(jìn)一步研究的意義。