丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療進展性急性腦梗死患者效果及作用機制

高文勇 艾艷萍 李姣 吳瓊瑩

急性腦梗死是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是指供應腦部血液的動脈出現(xiàn)粥樣硬化或形成血栓,導致管腔狹窄甚至閉塞,進而引起局灶性急性腦供血不足的疾病，其致死率和致殘率非常高，嚴重危害患者生命[1-3]。若急性腦梗死患者在發(fā)病數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)仍進行性加重，則可發(fā)展為進展性急性腦梗死[4]，其可導致神經(jīng)功能嚴重缺失，且病情進展可持續(xù)>6 d，患者的病死率更高[5-7]。進展性腦梗死患者可占所有腦梗死患者的16%～46%，傳統(tǒng)的治療方式多采用抗凝血藥物，其中丁苯酞有較強的抗腦缺血作用，可抑制腦梗死后腦細胞凋亡，并能保護血管及神經(jīng)細胞功能，治療效果較好[8,9]。巴曲酶是一種降纖藥物，可抑制血栓形成和分解血纖維蛋白原，對改善患者的預后具有重要的作用[10]。為進一步探討巴曲酶對進展性急性腦梗死患者的應用價值，本研究對我院進展性急性腦梗死患者分別采用丁苯酞+巴曲酶治療的效果以及各種監(jiān)測指標進行了分析評價，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2019年5月我院收治的進展性急性腦梗死患者120例，采用隨機數(shù)字表分為聯(lián)合組和對照組，每組60例。診斷標準：急性腦梗死患者的診斷參考1996年全國第四節(jié)腦血管病學術(shù)會議制定的診斷標準。聯(lián)合組中男36例，女24例；年齡50～75歲，平均年齡(64.0±6.8)歲；梗死病灶大小(33.5±6.1)ml；梗死部位分布：基底節(jié)區(qū)35例，腦葉18例，其他部位7例；合并疾病：高血壓34例，糖尿病13例，冠心病9例；吸煙22例，飲酒19例；中途轉(zhuǎn)院2例。對照組中男38例，女22例；年齡48～79歲，平均年齡(62.9±9.0)歲；梗死病灶大小(33.1±5.4)ml；梗死部位分布：基底節(jié)區(qū)39例，腦葉15例，其他部位6例；合并疾?。焊哐獕?0例，糖尿病10例，冠心病4例；吸煙18例，飲酒21例；中途轉(zhuǎn)院退出3例。2組患者年齡、性別比等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)患者入院后經(jīng)CT、MRI等檢查確診腦梗死部位及病灶大??；(2)起病后24 h內(nèi)入院接受治療；(3)患者入院時格拉斯哥昏迷評分>7分；(4)本研究方案經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準后實施，治療前與患者家屬簽署知情同意書。 排除標準：(1)顱內(nèi)動脈瘤破裂出血、高血壓腦出血；(2)顱內(nèi)腫瘤；(3)精神病史、阿爾茨海默疾病病史；(4)顱腦外傷病史。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:所有患者給予常規(guī)基礎(chǔ)對癥治療，包括調(diào)節(jié)血糖、維持水電解質(zhì)平衡等，并給予常規(guī)抗血小板藥物、他汀類藥物、活血化瘀藥物等。對照組患者在基礎(chǔ)治療的同時給予靜脈注射丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司)100 ml，2次/d，連用14 d。聯(lián)合組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療，丁苯酞的用量及方法同對照組，巴曲酶首次劑量為10 BU，隨后劑量為隔日5 BU，靜脈滴注，共治療3次，巴曲酶治療期間應停用抗血小板藥物。

1.3.2 判斷標準：比較2組干預前后神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、缺血低灌注區(qū)面積、血漿纖維蛋白原(Fib)、血小板聚集率、血漿粘度、血清腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、S100B蛋白、胱抑素C(Cys-C)的變化。所有患者分別于治療前和治療后抽取靜脈血液5 ml，并分作2份，一份直接采用血流動力學監(jiān)護系統(tǒng)(美國ANALOGIC 公司)測定血流動力學指標，包括Fib、血小板聚集率和血漿黏度，另一份經(jīng)3 000 r/min離心5 min，取上清液后采用ELISA 法測定BDNF、S100B蛋白、Cys-C水平，BDNF、S100B及Cys-C試劑盒均購于上海拜力生物科技有限公司，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 神經(jīng)功能缺損評分 采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)進行測定；NIHSS：主要從患者的意識水平、凝視、面癱、視野、上下肢運動、共濟失調(diào)等方面進行評估，患者的總分越高神經(jīng)功能缺損狀況越嚴重。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后缺血低灌注區(qū)面積比較 治療前，聯(lián)合組和對照組缺血低灌注區(qū)面積差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組治療后缺血低灌注區(qū)面積低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后缺血低灌注區(qū)面積比較

表1 2組患者治療前后缺血低灌注區(qū)面積比較

組別治療前治療7 d后聯(lián)合組(n=58)3 281.6±481.61 775.3±280.5對照組(n=57)3 331.4±502.41 982.8±310.8t值-0.543 -3.760P值0.588 0.000

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 治療前，聯(lián)合組和對照組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組治療后NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 分,

2.3 2組患者治療前后血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C比較 治療前，聯(lián)合組和對照組血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組治療后血清S100B蛋白、Cys-C低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療前后Fib、血小板聚集率、血漿粘度比較 治療前，聯(lián)合組和對照組Fib、血小板聚集率、血漿粘度測定值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組治療后Fib、血小板聚集率、血漿粘度測定值低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者治療前后血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C比較

表4 2組患者Fib、血小板聚集率、血漿粘度測定值比較

3 討論

進展性腦梗死發(fā)病后，局限性腦缺血、神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸進展，呈階梯式加重，可持續(xù)6 h至數(shù)天[11,12]。腦梗死多在動脈硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，血小板是動脈粥樣硬化的始動因素和血栓形成的核心環(huán)節(jié)，動脈粥樣硬化斑塊破裂后暴露了內(nèi)皮下膠原組織，在炎性細胞的趨化下，以及在細胞因子的作用下，血小板粘附在破裂處，活化并釋放血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶等，使血小板聚集，與凝血瀑布的終產(chǎn)物纖維蛋白交聯(lián)，形成血栓，最終使動脈管腔狹窄。狹窄的血管腔又使血流減速甚至停滯，進一步加重管腔狹窄，甚至閉塞，最終導致梗死逐漸擴大[13,14]。臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能漸進性惡化。

進展性腦梗死的病情重、死亡率高，臨床上一般采用抗血小板藥物或手術(shù)進行治療，其中丁苯酞是常用的藥物之一。丁苯酞(n-Butylphthalide,NBP)，化學名為3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮，又稱芹菜甲素，屬簡單苯酞類，是我國自主研究和開發(fā)出的用于治療缺血性腦卒中的藥物[15,16]。丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強的抗腦缺血作用，能明顯縮小局部腦缺血的梗死面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用。但也有研究表明，腦梗死的發(fā)生和發(fā)展與血漿纖維蛋白原有著密切的關(guān)系[15]，而通過降纖治療可明顯改善患者的預后[17]。

巴曲酶又名凝血酶樣酶、去纖維蛋白酶，是由矛頭蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用，適用于對急性缺血性腦血管疾病、突發(fā)性耳聾等病癥的治療[18,19]。研究表明，迅速恢復腦血流并盡可能減少缺血面積是治療腦梗死的關(guān)鍵所在[16-18]。本研究通過對進展性腦梗死患者使用丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療發(fā)現(xiàn)，患者治療后的缺血低灌注區(qū)面積明顯降低，且遠低于單獨使用丁苯酞治療的水平，提示丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療進展性腦梗死的效果更好。同時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組在治療后的Fib、血小板聚集率、血漿粘度測定值明顯低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合巴曲酶可有效改善患者的血液動力學參數(shù)，進而提高治療效果，其原因可能是丁苯酞的抗腦缺血作用能明顯縮小患者局部腦缺血的梗死面積，而巴曲酶可降低血粘度，并能抑制紅細胞凝集，降低血管阻力，使溶栓作用快速，缺血部位功能恢復，治療效果更好。

腦梗死常常會導致部分神經(jīng)元細胞功能缺失，進而導致患者神經(jīng)功能下降，而患者神經(jīng)功能評分與預后不良有著密切關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者治療后NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)，提示聯(lián)合組患者采用丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療后對神經(jīng)功能的改善效果更明顯，其原因可能是丁苯酞在改善大腦缺血的同時還能保護神經(jīng)細胞，而巴曲酶具有改善微循環(huán)等作用，缺血部位功能恢復更快，可進一步改善患者的神經(jīng)功能。

研究表明，腦梗死的發(fā)生和發(fā)展與多種因子有密切的關(guān)系，其中BDNF、S100B蛋白、Cys-C在這一過程中均發(fā)揮重要作用[20]。BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，具有防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應，而且也是成熟的中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需。S100B 蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細胞標記蛋白之一，當腦組織發(fā)生缺氧缺血時會導致組織中S100B 蛋白進入外周血中，導致血清中S100B 水平升高。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白質(zhì)中的一種，在體內(nèi)以恒定速度產(chǎn)生，并存在于各種體液之中，尤以腦脊液居多，而腦組織損傷會導致血清中胱抑素C明顯增高。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者在治療后血清S100B蛋白、Cys-C均低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療可明顯進展性患者的血清S100B蛋白、Cys-C，進而改善腦梗死患者預后。

本研究通過觀察丁苯酞+巴曲酶治療進展性腦梗死患時NIHSS、缺血低灌注區(qū)面積、Fib、血小板聚集率、血漿粘度、BDNF、S100B蛋白、胱抑素C的變化，得出丁苯酞+巴曲酶治療可明顯改善溶栓指標及患者神經(jīng)功能，進而提高患者預后效果。當然，本研究尚有不足，如樣本數(shù)量少、隨訪時間短，在今后研究中需加以改進。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合巴曲酶治療進展性急性腦梗死患者有利于盡快改善腦缺血灌注水平、改善纖溶及血漿粘度水平，有助于早期患者神經(jīng)功能的恢復。