胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對改善2型糖尿病伴代謝相關脂肪性肝病患者糖脂水平及肝臟脂肪含量的影響

曾煉坤 陳丹丹 熊靜妮 蔣 嬋 劉雪芳 夏碧文 吳學敏

1.廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 511300；2.廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院 （福田）內(nèi)分泌科，廣東深圳 518000

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）已成為困擾中老年群體的主要疾病之一，其發(fā)病機制源于機體胰島素分泌不足或不敏感，導致血糖持續(xù)性升高[1]。發(fā)展至后期會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，代謝相關脂肪性肝?。╩etabolism-related fatty liver disease，MAFLD）便是其中一種，其是以肝細胞彌漫性脂肪變?yōu)橹饕±硖卣鞯倪M展性肝病，對肝臟損傷較大，發(fā)展至后期甚至會出現(xiàn)肝硬化肝癌等問題[2]。因此有效地改善患者糖脂水平及肝臟脂肪含量是治療此類疾病的根本[3]。本研究以廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（福田）2019年1月至2020年1月收治的90例T2DM伴MAFLD患者為研究對象分析胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑對相關治療的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（福田）收治的90例T2DM伴MAFLD患者為研究對象，隨機分為研究組與對照組，每組各45例。研究組男24例，女21例，年齡37～81歲，平均（59.29±8.14）歲，體重52～82 kg，平均（65.82±6.77）kg，病程1～15年，平均（5.43±1.30）年；對照組男23例，女22例，年齡38～80歲，平均（59.01±7.78）歲，體重51～82 kg，平均（64.96±6.78）kg，病程1～16年，平均（5.39±1.45）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。納入標準：①以《中國2型糖尿病防治指南》為標準診斷，患者患T2DM同時伴MAFLD；②患者及家屬對研究內(nèi)容明確，并簽字同意。排除標準：①患者患有其他功能障礙性疾病；②患者無法有效表達，不利于后期跟蹤研究；③有高血壓等其他類型并發(fā)癥；④研究期間服用其他影響結果的治療類藥品。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理研究會完成備案及審核。

1.2 治療方法

①對照組口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370）進行治療，初始250 mg/次，2～3次/d，可以根據(jù)患者的治療情況進行藥量調(diào)整，每日總劑量可調(diào)整至1000～1500 mg，最多不可超過2000 mg。

②研究組使用利拉魯肽注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字J20110026]進行治療，皮下注射，1次/d，根據(jù)患者情況選擇腹部、大腿、上臂等部位，時間可任意選擇，但每日時間需固定，在改變注射部位和時間時無需進行劑量調(diào)整。起始劑量0.6 mg/d，至少1周后可調(diào)整劑量至1.2 mg/d。預計一些患者可能會將劑量從1.2 mg增加至1.8 mg，但每日劑量不可超過1.8 mg。

兩組治療療程共90 d。

1.3 觀察指標及評價標準

①對比分析兩組患者治療前后血糖變化，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG、2 h PBG（檢測均使用美國Beckman Coulter Au5800全自動生化分析系統(tǒng)），美國伯樂公司（Bio-RAD）離子交換高壓液相糖化血紅蛋白分析系統(tǒng)Bio-RAD VARANT及Bio-RAD公司配備的試劑盒測定HbA1C；②對比分析兩組患者治療前后血脂變化情況[4]：采用酶比色法測定TG、TC，可溶法測定LDL-C、HDL-C；③對比分析兩組患者治療前后的肝臟脂肪含量差異：研究采用美國GE 3.0T超導磁共振，無創(chuàng)定量診斷肝臟脂肪含量的金標準氫質子磁共振波譜法（1H-MRS）對患者肝臟進行掃描檢測，并應用GE SAGE分析軟件處理數(shù)據(jù)；④療效評價：治療后HbA1C降低1%以上或FPG降低超過30%，TG、TC或LDL-C下降25%，HDL-C升高25%視為顯效；治療后HbA1C降低0.5%～1%或FPG降低10%～30%，TG、TC或LDL-C下降15%，HDL-C升高15%視為有效；治療后HbA1C降低少于0.5%或FPG降低10%以下，TG、TC或LDL-C下降10%，HDL-C升高10%視為無效。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，行t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較

兩組患者治療前后FPG、2 h PBG以及HbA1C的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；兩組患者治療后均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），兩組患者治療后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較（±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1C：糖化血紅蛋白

組別 n FPG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1C（%）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值研究組45 7.4±1.3 5.5±1.0 7.771 0.000 11.9±3.2 6.7±1.6 9.750 0.000 8.5±1.2 6.5±1.0 8.529 0.000對照組45 7.5±1.6 5.2±1.2 7.714 0.000 11.7±3.4 6.9±2.8 7.310 0.000 8.7±1.4 6.8±1.3 6.671 0.000 t值 0.325 1.288 0.287 0.416 0.728 1.227 P值 0.746 0.201 0.776 0.678 0.469 0.223

2.3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較

兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C均低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較（mmol/L，±s）

表3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較（mmol/L，±s）

注 TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.4 兩組患者肝臟脂肪含量比較

治療前兩組患者肝臟脂肪含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療后研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者肝臟脂肪含量比較（±s）

表4 兩組患者肝臟脂肪含量比較（±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值研究組 45 83.65±12.39 70.65±8.26 5.856 0.000對照組 45 82.17±12.03 77.32±9.62 2.112 0.038 t值 0.574 3.529 P值 0.567 0.001

3 討論

T2DM會引發(fā)多種并發(fā)癥，尤其是全身性、終生性癥狀，嚴重降低了患者的生活質量[5]。而伴代謝相關脂肪性肝?。ㄓ址Q非酒精性脂肪性肝病，NAFLD），則會進一步加重患者負擔，兩種疾病存在一定的發(fā)病關聯(lián)性。MAFLD除引發(fā)脂肪性肝炎外還可以加重或誘發(fā)胰島素抵抗，加重糖尿病的發(fā)病情況。有效的治療方案至關重要[6-7]。

二甲雙胍是各大指南推薦T2DM患者降糖治療的一線降糖藥物，患者使用后可以增加周圍組織對胰島素的敏感性，促進胰島素介導對于葡萄糖的利用效率。同步狀態(tài)下，非胰島素依賴的組織利用葡萄糖的效率也會更高，尤其是一些高消耗機體部位如腦、腎髓質、腸道等，從而減弱肝糖輸出，降低腸壁細胞葡萄糖攝入率[8-10]，從而在降低血糖的同時避免過度的脂肪攝入。利拉魯肽作為一種GLP-1類似物，與人GLP-1比較，兩者有97%的序列同源性，相當于內(nèi)源性腸促胰島素激素，可以使得胰腺β細胞根據(jù)葡萄糖濃度來調(diào)節(jié)分泌胰島素[11]。經(jīng)皮下注射給藥后，會增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量，有效調(diào)節(jié)胰高糖素分泌，血糖高時抑制分泌，低時促進分泌。GLP-1改善MAFLD機制的探討為目前的研究熱點，鼠和人的肝細胞均存在GLP-1受體的表達，GLP-1可通過激活人肝癌細胞上的GLP-1受體使cAMP升高，經(jīng)胰島素信號通路改善人肝癌細胞脂肪沉積[12]。在非肥胖MAFLD小鼠模型肝臟細胞上的GLP-1受體的表達均下降，使用GLP-1受體激動劑通過結合GLP-1受體，使其活化能抑制肝細胞內(nèi)脂肪合成基因的表達，從而促進脂肪酸氧化，逆轉肝細胞內(nèi)脂肪沉積[13-14]。同時利拉魯肽能夠有效延長胃排空時間，通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量的作用[15-16]。

本研究結果顯示，對照組與研究組治療后FPG、2 h PBG及HbA1C均能有效降低，但兩組在治療后降糖療效兩兩比較差異不顯著。TG、TC、LDL-C、HDL-C是檢驗脂肪肝患者肝功能的有效表征，研究組血脂降幅較對照組更優(yōu)，說明利拉魯肽對于肝臟脂類代謝有一定的促進作用，而研究組肝臟脂肪含量更低，更進一步證明了此結論。本研究提示，GLP-1受體激動劑除降糖作用外，還有降低血脂改善MAFLD的作用，其機制可能是通過其受體，抑制肝細胞內(nèi)脂肪合成基因的表達，從而在臨床上起到有效改善T2DM伴MAFLD患者的糖脂水平及降低肝臟脂肪含量的作用，有較好的臨床應用價值。