外周血D-二聚體在結(jié)核性胸膜炎患者中的診斷價(jià)值

李江濤 張 煥 郭貝貝 季建蕊

1.河北省胸科醫(yī)院呼吸三科，河北石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核三科，河北石家莊 050041

結(jié)核性胸膜炎是臨床常見的引起胸腔積液的病因，與結(jié)核菌感染引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，易與其他類型胸腔積液相混淆，影響臨床診治工作[1-2]。胸腔積液中腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）作為診斷結(jié)核性胸膜炎的重要指標(biāo)之一，仍受很多因素影響，如疾病、年齡等[3-4]。血清結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-cell spot of tuberculosis，T-SPOT.TB）已成為鑒別結(jié)核感染的重要手段，但對(duì)于結(jié)核活動(dòng)性或潛伏感染的診斷準(zhǔn)確性仍有不同[5]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者血清D-二聚體明顯升高，考慮與患者體內(nèi)存在異常凝血功能有關(guān)。故可將血清D－二聚體的水平作為一項(xiàng)指標(biāo)來協(xié)助診斷結(jié)核性胸腔積液。本研究通過回顧性分析明確診斷的胸腔積液患者病例資料，探討外周血清D-二聚體在結(jié)核性胸膜炎患者中的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省胸科醫(yī)院呼吸科2018年1月至2021年1月收治的204例胸腔積液患者，男164例，女40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②所有患者均測定血清D-二聚體、血清T-SPOT.TB、胸腔積液ADA；③所有患者均有胸膜組織病理及抗酸染色結(jié)果；④所有病例臨床資料完整，診斷結(jié)果明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往應(yīng)用生物制劑；②骨髓移植術(shù)后；③患有HIV等嚴(yán)重免疫缺陷性疾病。最終診斷：結(jié)核性胸膜炎138例；非結(jié)核性胸膜炎66例，包括26例炎性胸腔積液、24例心功能不全導(dǎo)致胸腔積液、16例惡性胸腔積液。所有惡性胸腔積液患者均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷。以結(jié)核性胸膜炎患者為試驗(yàn)組；以非結(jié)核性胸膜炎患者為對(duì)照組。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

檢測方法：①采用乳膠免疫比濁法測定血清D-二聚體，正常值＜ 0.9 mg/L，陽性為≥0.9 mg/L；②采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法進(jìn)行血清T-SPOT.TB檢測，依據(jù)試劑盒說明書完成試驗(yàn)，并判讀最終結(jié)果；③采用過氧化物酶法測定胸腔積液ADA，正常值＜ 45 U/L，陽性為≥45 U/L；④聯(lián)合檢測時(shí)陽性定義：D-二聚體、T-SPOT.TB、ADA任何一項(xiàng)結(jié)果陽性則定義為陽性。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①結(jié)核性胸膜炎：胸膜活檢組織病理提示肉芽腫和/或干酪樣壞死，并伴胸膜組織抗酸染色陽性[6]，②惡性胸腔積液：胸膜組織病理或胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[7]；③非特異性胸膜炎：胸膜組織無腫瘤及結(jié)核相關(guān)證據(jù)，僅有炎性增厚或炎性細(xì)胞浸潤等非特異性表現(xiàn)[8]；④靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性+假陰性）例數(shù)×100%。特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽性）例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三種指標(biāo)單獨(dú)檢測的敏感度與特異度比較

單獨(dú)檢測D-二聚體、T-SPOT.TB、ADA的敏感度依次為85.50%、81.20%、65.20%，特異度為21.20%、75.80%、84.80%。D-聚體檢測的敏感度最高，與T-SPOT.TB敏感度相近，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.470，P＞ 0.05）；D-二聚體的特異度明顯低于ADA、T-SPOT.TB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=32.746，13.607，P＜ 0.05）。ADA診斷的特異度最高，與T-SPOT.TB的特異度相近，但兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.862，P＞ 0.05）。因此單獨(dú)應(yīng)用D-二聚體診斷結(jié)核性胸膜炎臨床價(jià)值不大。見表2。

表2 三種指標(biāo)單獨(dú)檢測的敏感度與特異度比較

2.2 兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度與特異度比較

對(duì)于D-二聚體、T-SPOT.TB、ADA三項(xiàng)指標(biāo)，兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測結(jié)果其敏感度均較單獨(dú)檢測顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.043，16.508，8.431，均P＜ 0.05）；其中D-二聚體+T-SPOT.TB診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度最高，為98.60%，其次為ADA+T-SPOT.TB診斷的敏感度為95.70%，但兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.900，P=0.214）。兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測的特異度均較單獨(dú)檢測的特異度降低；任意兩種方法聯(lián)合檢測的特異度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.636，P=0.000）。ADA+TSPOT.TB檢測特異度最高，但低于單獨(dú)檢測ADA或T-SPOT.TB，與單項(xiàng)ADA的特異度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.889，P=0.027），與單項(xiàng)T-SPOT.TB的特異度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.746，P=0.186）。見表3。

表3 兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度與特異度比較

2.3 三種指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度與特異度比較

三種指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度為98.60%，與任意兩種方法聯(lián)合檢測的敏感度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.575，P=0.114）；三種方法聯(lián)合檢測的特異度僅為18.20%，顯著低于單項(xiàng)D-二聚體、ADA、T-SPOT.TB檢測的特異度（χ2=49.91，P=0.031），也 顯著 低于ADA聯(lián)合T-SPOT.TB檢測的特異度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.438，P=0.025）。見表4。

表4 三種指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度與特異度比較

3 討論

結(jié)核性胸膜炎確診的主要方法包括胸膜活檢組織病理、結(jié)核菌培養(yǎng)；但在基層醫(yī)院未普及內(nèi)科胸腔鏡檢查，無法及時(shí)進(jìn)行胸膜組織病理診斷；而結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)耗時(shí)長且陽性率低[9]。因此，需要一種準(zhǔn)確、快速的檢測方法輔助診斷結(jié)核性胸腔積液。常用鑒別指標(biāo)包括胸腔積液ADA、血清T-SPOT.TB，但兩者的診斷效能均有其不足之處。臨床中發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者血清D-二聚體明顯升高，故可嘗試將血清D-二聚體的水平作為一項(xiàng)指標(biāo)來輔助診斷結(jié)核性胸腔積液。

結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中ADA是目前區(qū)分胸腔積液性質(zhì)重要的輔助診斷指標(biāo)。當(dāng)發(fā)生結(jié)核性胸膜炎時(shí)，體內(nèi)T淋巴細(xì)胞激活免疫反應(yīng)，進(jìn)而胸膜淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+淋巴細(xì)胞短期、快速增殖，而淋巴細(xì)胞內(nèi)ADA含量較高；因此，胸腔積液中ADA水平升高時(shí)，排除其他疾病可能性后，可確診結(jié)核性胸膜炎。房三友等[10]研究表明，結(jié)核性胸腔積液中ADA含量明顯高于惡性胸腔積液。國內(nèi)公認(rèn)的胸腔積液ADA診斷的陽性閾值為45 U/L。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA診斷的陽性閾值受到年齡、免疫力等因素影響[4]；某些疾病因素，如膿胸、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等同樣影響胸腔積液ADA的水平[11]。因此，單獨(dú)應(yīng)用胸腔積液ADA來檢測結(jié)核性胸膜炎，其診斷效能明顯不足，結(jié)合本研究研究結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用胸腔積液ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度僅為65.20%。

血清T-SPOT.TB技術(shù)被廣泛應(yīng)用結(jié)核病的鑒別中，但是有關(guān)研究[12]提示T-SPOT.TB對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核、潛伏的結(jié)核感染診斷的敏感度及特異度并不一致。陳希等[12]研究發(fā)現(xiàn)不同的部位、年齡、地區(qū)以及合并癥等因素均可影響T-SPOT.TB對(duì)結(jié)核病的診斷結(jié)果。Leung等[13]研究報(bào)道了血清T-SPOT.TB對(duì)于本國結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度、特異度分別為90%、67%。我國相關(guān)文獻(xiàn)提示單獨(dú)應(yīng)用血清T-SPOT.TB對(duì)于結(jié)核病的診斷效能普遍偏低，考慮可能與我國隱性感染結(jié)核病人較多有關(guān)，而單獨(dú)應(yīng)用血清T-SPOT.TB無法準(zhǔn)確地判斷活動(dòng)性結(jié)核病或結(jié)核的潛伏感染[14-15]。

在研究中發(fā)現(xiàn)胸腔積液患者血清中的纖溶系統(tǒng)功能增強(qiáng)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者的血清D-二聚體也明顯升高[16]。章學(xué)毓等[17]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核性的胸腔積液中D-二聚體含量明顯升高，進(jìn)而導(dǎo)致患者血清中D-二聚體升高。對(duì)于胸腔積液患者可嘗試應(yīng)用血清D-二聚體作為檢測指標(biāo)，來輔助鑒別結(jié)核性滲出性胸膜炎與其他類型胸腔積液。但結(jié)合本研究結(jié)果可得出，單獨(dú)檢測外周血D-二聚體對(duì)于鑒別結(jié)核性胸腔積液有一定的臨床價(jià)值，但是其診斷的特異度最低，這勢必導(dǎo)致誤診率增加，因此可嘗試應(yīng)用D-二聚體與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測進(jìn)而提高診斷的特異度，減少誤診。本研究結(jié)果提示，相比單獨(dú)檢測血清D-二聚體而言，單獨(dú)檢測胸腔積液ADA和血清T-SPOT.TB對(duì)于疾病診斷的特異度、敏感度相對(duì)較好，表明二者單獨(dú)檢測對(duì)于診斷結(jié)核性胸腔積液具有重要作用，說明胸腔積液ADA和血清T-SPOT.TB仍是區(qū)分、診斷結(jié)核性胸腔積液公認(rèn)的、不可替代的重要檢測方法。本研究結(jié)果示，任意兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的結(jié)果對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度均有所提升，同時(shí)特異度降低；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對(duì)于疾病診斷的敏感度仍可提高，但其特異度卻有所降低。其中三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測和血清D-二聚體聯(lián)合T-SPOT.TB檢測對(duì)疾病診斷的敏感度最高，為98.60%，但其特異度均偏低，分別為18.20%和21.20%。胸腔積液ADA聯(lián)合血清T-SPOT.TB檢測診斷的敏感度較高，為95.70%；同時(shí)特異度相對(duì)較好，為60.60%，顯著高于其他兩項(xiàng)聯(lián)合檢測的特異度，也顯著優(yōu)于三項(xiàng)聯(lián)合檢測的特異度。就特異度而言，任意聯(lián)合檢測的特異度均低于ADA與T-SPOT.TB單項(xiàng)檢測的特異度。所以認(rèn)為單項(xiàng)檢測ADA或T-SPOT.TB對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值最大，而且這兩項(xiàng)聯(lián)合檢測對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷具有良好的互補(bǔ)性，從而降低漏診與誤診，但在此基礎(chǔ)上增加血清D-二聚體檢測并未提高對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值。

就本研究而言仍存在一定的局限性，如本研究僅僅局限于本院的204例胸腔積液患者，研究的樣本量相對(duì)較少，仍需納入多中心的大樣本量的研究對(duì)象，進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的可靠性及準(zhǔn)確性。