實(shí)性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征及危險(xiǎn)因素

梁朝陽，申磊磊，云天洋，郭俊唐，劉 陽

1995年，Ginsberg提出肺葉切除術(shù)是≤3 cm肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。2021年，Asamura建議，對(duì)于直徑≤2 cm，CTR(consolidation/tumor ratio)>0.5的周圍型非小細(xì)胞肺癌，肺段切除應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但在臨床中發(fā)現(xiàn)，直徑≤2 cm的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者，無論行肺段切除或肺葉切除，肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不罕見。目前，多數(shù)學(xué)者仍建議應(yīng)在術(shù)前評(píng)估及術(shù)中證實(shí)沒有N1/N2轉(zhuǎn)移，否則對(duì)于實(shí)性成分≤2 cm NSCLC應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究旨在總結(jié)分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征及危險(xiǎn)因素，探索實(shí)性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴結(jié)清掃的臨床價(jià)值，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018-01至2021-01在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心胸外科行手術(shù)治療的肺腺癌患者的相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前高分辨率CT提示實(shí)性結(jié)節(jié)大小≤2 cm，混合磨玻璃結(jié)節(jié) (mixed-ground glass opacity, mGGO)中實(shí)性成分≤2 cm(肺窗下測量：窗寬1500～2000 HU，窗位-700～-500 HU)，未見明確肺門縱隔淋巴結(jié)腫大(淋巴結(jié)短徑≤1 cm)，PET-CT未見淋巴結(jié)明顯代謝；(2)患者接受標(biāo)準(zhǔn)肺葉/亞肺葉(肺段或楔形)切除+肺門縱隔淋巴結(jié)活檢/清掃術(shù)；(3)術(shù)后病理類型根據(jù)2015年WHO肺腺癌分類進(jìn)行分析為腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前評(píng)估有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)；(2)術(shù)中淋巴結(jié)清掃情況未達(dá)到國際肺癌研究協(xié)會(huì) (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)建議的要求(清掃站數(shù)小于3組，未包括第7組淋巴結(jié))；(3)術(shù)后病理為原位癌、微浸潤性癌、轉(zhuǎn)移癌及其他類型腫瘤。

1.2 術(shù)前評(píng)估 常規(guī)化驗(yàn)檢查，包括腫瘤標(biāo)志物、血?dú)夥治?、心電圖、心臟超聲、肺功能、頭顱CT/MRI、胸部CT、腹部超聲、頸部淋巴結(jié)超聲、全身骨掃描，部分患者還行全身正電子發(fā)射-計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)，評(píng)估后均無手術(shù)禁忌證。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者術(shù)前一般情況(包括年齡、性別、吸煙史、肺癌家族史、術(shù)前合并癥、腫瘤標(biāo)志物等)、圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)(淋巴結(jié)清掃組數(shù)及數(shù)目、手術(shù)方式、腫瘤位置、腫瘤大小及影像學(xué)特征)、組織病理結(jié)果(包括病理亞型、病理N分期、分化級(jí)別)。由于病理亞型中含有微乳頭成分和實(shí)性成分的腺癌侵襲性較高且患者預(yù)后較差，因此將這兩種病理學(xué)亞型編類為特殊亞型進(jìn)行分析。病理均經(jīng)由解放軍總醫(yī)院病理科兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師評(píng)估。手術(shù)清掃淋巴結(jié)依據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì) (International Association for the Study of Lung cancer，IASLC)新版淋巴結(jié)分布圖進(jìn)行區(qū)分，其中組織病理學(xué)結(jié)果按照IASLC第八版肺癌 (Tumor, Node, Metastasis，TNM)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

2 結(jié) 果

最終納入340例肺腺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)不同分為陽性組(=31)與陰性組(=309)。

2.1 一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、吸煙史、術(shù)前合并癥及肺癌家族史方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(>0.05)，但術(shù)前腫瘤標(biāo)志物異常(癌胚抗原CEA：吸煙者CEA>10 μg/L，非吸煙者CEA>5 μg/L)方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，淋巴結(jié)陽性組術(shù)前腫瘤標(biāo)志物異常占比明顯高于陰性組(22.6%4.5%，<0.001，表1)。

表1 兩組患者一般資料 (n；%)

2.2 腫瘤特征及手術(shù)情況比較 兩組患者在結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小、PET-CT標(biāo)準(zhǔn)攝取值、結(jié)節(jié)性質(zhì)、結(jié)節(jié)是否規(guī)則、有無空泡征、術(shù)中清掃淋巴結(jié)組數(shù)及數(shù)目方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，淋巴結(jié)陽性組的結(jié)節(jié)實(shí)性成分直徑明顯大于陰性組，淋巴結(jié)陽性組患者的結(jié)節(jié)實(shí)性成分直徑均在10～20 mm，但兩組患者在結(jié)節(jié)總大小方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者在腫瘤位置及解剖類型、手術(shù)方式、結(jié)節(jié)的分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征及血管集束征等方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 兩組患者的腫瘤特征及手術(shù)情況對(duì)比 (n；%)

2.3 病理結(jié)果比較 淋巴結(jié)陽性組有更多的患者出現(xiàn)胸膜侵犯(54.8%34%,=0.021)、脈管浸潤(9.7%0,<0.001)、肺泡腔內(nèi)播散(9.7%0.6%,<0.001)、腫瘤低分化(19.4%5.5%,=0.009)及預(yù)后較差的病理學(xué)亞型(71%14.2%,<0.001)，且Ki-67指數(shù)顯著高于淋巴結(jié)陰性組(19.54±13.6810.70±14.16,=0.013)。兩組患者在PD-L1(programmed death ligand-1)及腫瘤高中分化級(jí)別方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

表3 兩組患者病理結(jié)果對(duì)比 (n；%)

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素 單因素分析中，術(shù)前腫瘤標(biāo)志物異常、淋巴結(jié)清掃組數(shù)和總數(shù)、 結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小、PET-CT SUV、實(shí)性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)不規(guī)則、結(jié)節(jié)有空泡征、胸膜侵犯、脈管浸潤、STAS、高Ki-67指數(shù)、腫瘤低分化及含有特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。多因素logistic回歸分析顯示，結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小和特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(<0.05，表4)。

表4 多因素分析實(shí)性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

3 討 論

隨著高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)檢出率逐年提高，得益于術(shù)前輔助手段(定位技術(shù)、三維重建技術(shù))的發(fā)展，越來越多胸外科對(duì)這部分結(jié)節(jié)嘗試楔形切除或肺段切除，淋巴結(jié)也選擇性區(qū)域清掃。大量研究推動(dòng)NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南及ESMO(European Society for Medical Oncology)指南做出了相應(yīng)調(diào)整，對(duì)于直徑≤2 cm的NSCLC，亞肺葉切除是可選擇的術(shù)式之一。備受關(guān)注的JCOG0802/WJOG4607L研究是第一個(gè)證實(shí)肺段切除在總生存率(overall survival, OS)和肺功能方面顯著優(yōu)于肺葉切除的3期研究，提示對(duì)于直徑≤2 cm，CTR>0.5的周圍型非小細(xì)胞肺癌，肺段切除應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但是在該研究中，肺葉切除組和肺段切除組中分別有34和36例患者有N/N淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于這個(gè)亞組并沒有對(duì)比他們的預(yù)后，也未分析≤2 cm NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素。

TNM分期是指導(dǎo)NSCLC治療和評(píng)估預(yù)后的最準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)，術(shù)前評(píng)估有無N/N轉(zhuǎn)移對(duì)≤2 cm肺腺癌患者的手術(shù)方式選擇及術(shù)后治療方案選擇有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腫瘤標(biāo)志物異常、結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小、PET-CT SUV、實(shí)性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)不規(guī)則、結(jié)節(jié)有空泡征、胸膜侵犯、脈管浸潤、STAS、高Ki-67指數(shù)、腫瘤低分化及含有特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步多因素分析顯示結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小和特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

很多學(xué)者對(duì)NSCLC腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示直徑≤2 cm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在15.8%～25.3%，美國SEER數(shù)據(jù)庫(surveillance, epidemiology and end results registry, SEER)顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.2%～21.1%，最新的JCOG0802/ WJOG4607L研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.3%(70/1106)，本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9.1%，兩項(xiàng)研究結(jié)果均低于既往研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，筆者推測原因?yàn)槿虢M患者中實(shí)性結(jié)節(jié)患者占比僅為40%～50%，而既往研究中入組患者均為實(shí)性結(jié)節(jié)患者，這樣的差異也證實(shí)了實(shí)性結(jié)節(jié)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Hattori等指出，影像學(xué)中實(shí)性結(jié)節(jié)較pGGO及mGGO表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性。本研究中，陽性組結(jié)節(jié)實(shí)性成分直徑明顯大于陰性組，但結(jié)節(jié)總大小無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往研究一致。影像學(xué)表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌與實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌的臨床病理特征也不同，本研究也得到了類似結(jié)果。在多因素分析時(shí)，實(shí)性結(jié)節(jié)卻不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(=0.054)，筆者認(rèn)為有兩方面原因，一是結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小比純實(shí)性結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素對(duì)最終結(jié)果影響更大，剔除結(jié)節(jié)實(shí)性成分的大小這個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)，實(shí)性結(jié)節(jié)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(=0.032)；第二個(gè)原因是實(shí)性結(jié)節(jié)病例偏少，對(duì)最終結(jié)果的干擾。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腫瘤標(biāo)志物異常(CEA、CYFRA21-1)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與許多學(xué)者研究結(jié)果類似，因此， CEA表達(dá)水平升高的肺腺癌患者應(yīng)警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，術(shù)中應(yīng)盡可能行淋巴結(jié)清掃術(shù)。PET-CT是僅次于病理學(xué)檢查來判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”，以SUVmax值>2.5作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，靈敏度和特異度分別為71%和89%。Galal等認(rèn)為，SUVmax 3.3為閾值對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要的預(yù)測價(jià)值；本研究也發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組SUVmax值顯著升高。筆者建議，對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌患者，應(yīng)建議行PET-CT，但值得注意的是，PET-CT對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)及直徑<8 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)的判斷價(jià)值有限。本研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)不規(guī)則及伴有空泡征同樣是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，以往的研究認(rèn)為，影像學(xué)特征是預(yù)測結(jié)節(jié)良惡性的重要指標(biāo)，僅Suzuki等發(fā)現(xiàn)胸膜牽拉征是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素之一，其余多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)影像學(xué)特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，因此筆者認(rèn)為不應(yīng)將影像學(xué)特征作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

胸膜侵犯是腫瘤侵襲性的重要標(biāo)志之一，這也是很多IB期NSCLC患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，本研究也得到同樣的結(jié)論，但機(jī)制仍不明確。受ADAURA研究影響，NCCN指南對(duì)于IB期NSCLC術(shù)后伴有其他高危因素的患者，如伴有EGFR突變，推薦行術(shù)后靶向治療。脈管浸潤是腫瘤侵襲性的標(biāo)志之一，即便在病理I期的NSCLC患者中，也提示預(yù)后不良，可能與腫瘤微轉(zhuǎn)移有關(guān)。高Ki-67指數(shù)是反映腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)的指標(biāo)，臨床常用來評(píng)估腫瘤生長狀態(tài)，與預(yù)后不良高度相關(guān)，本研究也證實(shí)兩者間的關(guān)聯(lián)性。STAS是一個(gè)重要的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是肺腺癌一種新擴(kuò)散方式，多項(xiàng)研究推斷STAS可能是亞肺葉切除治療I期肺腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，本研究也得到了證實(shí)，而且認(rèn)為其可能會(huì)變成TNM分期中指導(dǎo)術(shù)后治療方案的一個(gè)因素。多項(xiàng)研究和NCCN指南把腫瘤低分化認(rèn)為IB期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素之一。在2015年WHO肺腺癌分類中，病理亞型成分中以微乳頭成分及實(shí)性成分患者預(yù)后較差，伴有微乳頭或?qū)嵭猿煞值幕颊吒壮霈F(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究也認(rèn)為特殊亞型是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此建議如果術(shù)中冷凍病理考慮有微乳頭或?qū)嵭猿煞?，?yīng)考慮行肺葉切除。本研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)實(shí)性成分的最大徑也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者的腫瘤直徑均在10～20 mm，而Ding等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑<10 mm出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為1.4%(4/284)，隨著腫瘤直徑變大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也越高，這也得到了多項(xiàng)研究的證實(shí)。

本研究存在以下局限性：(1)這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，難免存在選擇偏移和陽性病例數(shù)偏少等因素對(duì)結(jié)果的干擾，也未做傾向性評(píng)分平衡組間的變量差異及偏移，未來仍需大樣本的研究來驗(yàn)證結(jié)果；(2)缺少患者復(fù)發(fā)率及生存率的隨訪資料，使得直徑≤2 cm的肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后存疑；(3)12、13、14淋巴結(jié)取樣較少，使得肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率偏低，可能存在假陰性結(jié)果對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

綜上所述，肺結(jié)節(jié)實(shí)性成分≤2 cm的腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不低，結(jié)節(jié)實(shí)性成分大小和含有微乳頭或?qū)嵭猿煞质瞧浒l(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于這樣的患者仍應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并謹(jǐn)慎選擇亞肺葉切除術(shù)。