血清趨化素、脂聯(lián)素、胱抑素C及FGF23預(yù)測慢性腎臟病4-5期患者血液透析后鈣磷代謝紊亂的價(jià)值

張靜潔,石雨申,張艷霞

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)多被用于治療慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，但現(xiàn)有的MHD治療尚未完善，仍難以完全清除患者血液中中分子及大分子毒素，且長期行MHD治療還可刺激外周血單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，刺激毒素生成。因此，部分CKD患者行MHD治療后，病情仍難以得到有效控制，進(jìn)入終末期腎病階段后，易出現(xiàn)多種并發(fā)癥。鈣磷代謝紊亂是MHD患者常見并發(fā)癥，可誘發(fā)多種心血管疾病，危及患者生命。為改善患者預(yù)后，臨床需對(duì)鈣磷代謝紊亂患者實(shí)施血液凈化、飲食限磷及磷結(jié)合劑等治療。但上述方法治療療程較長，患者生存質(zhì)量難以在短期內(nèi)得到改善，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)仍較高。因此，預(yù)防鈣磷代謝紊亂更具價(jià)值。血清趨化素(chemerin)及胱抑素C(cystatin C，CysC)在CKD病情進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，可反饋患者腎清除功能的受損情況，可能與鈣磷代謝紊亂發(fā)生存在一定聯(lián)系。脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，ADPN異?？煞答佇难芗膊〉陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病可發(fā)生于鈣磷代謝紊亂發(fā)生后，因此ADPN可能也與鈣磷代謝紊亂存在一定聯(lián)系。成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)被證實(shí)可作為鈣磷代謝紊亂的預(yù)測指標(biāo)。本研究旨在探討血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23對(duì)CKD4-5期患者行MHD治療后鈣磷代謝紊亂的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018-01至2020-01確診并接受MHD治療的112例CKD 4-5期患者作為研究對(duì)象，男65例，女47例；年齡53～71歲，平均(64.18±5.27)歲；原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎33例，糖尿病腎病34例，高血壓腎小動(dòng)脈硬化25例，腎小管間質(zhì)病變16例，其他4例；病程2～7年，平均(4.99±0.56)年；CKD分期：4期62例，5期50例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)》中有關(guān)CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)CKD 4-5期患者均行MHD治療；(3)透析期間血壓水平控制較好，血壓<140/90 mmHg；(4)透析頻率為2～3次/周；(5)患者及家屬簽署知情同意書；(6)入組時(shí)無鈣磷代謝紊亂發(fā)生，鈣磷水平乘積為2.70～3.91 mmol/L。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并營養(yǎng)不良；(2)合并急性腎衰竭；(3)有腎移植手術(shù)史；(4)合并低血壓；(5)治療期間發(fā)生休克；(6)合并心腦血管疾??；(7)合并出血或有出血傾向；(8)入組前1個(gè)月接受過有關(guān)治療。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 患者均實(shí)施MHD治療，儀器選用威高DBB-27C及費(fèi)森4008S血透機(jī)，采用標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液、德郎B-149聚醚砜膜透析器。血流量180～280 ml/min，透析液流量設(shè)置為500 ml/min，采用低分子肝素進(jìn)行抗凝。

1.3.2 血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平檢測 不同CKD分期患者均于治療前進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測，采集患者空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，取上層血清，使用美國R&D公司提供的試劑盒檢測血清Chemerin、ADPN及FGF23水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)；使用日本OLYMPUS生產(chǎn)的AU2700型全自動(dòng)生化分析儀檢測患者CysC水平。

1.3.3 鈣磷代謝紊亂評(píng)估 不同CKD分期患者均于治療6個(gè)月時(shí)評(píng)估鈣磷代謝紊亂發(fā)生情況，采集患者空腹靜脈血3 ml，以10 000 r/min的速度離心10 min，取上層血清，使用美國R&D公司提供的試劑盒及配套試劑檢測患者血磷、血鈣水平，檢測方法為離子選擇電極法。若患者血鈣水平降低，血磷水平升高，鈣磷水平乘積≥4.52 mmol/L，則判定為鈣磷代謝紊亂。

2 結(jié) 果

2.1 鈣磷代謝紊亂情況 112例CKD4-5期患者中，伴鈣磷代謝紊亂19例，鈣磷代謝紊亂發(fā)生率為16.96%。

2.2 兩組基線資料、血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平比較 鈣磷代謝紊亂組與鈣磷代謝正常組年齡、性別、疾病類型、病程及CKD分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；鈣磷代謝紊亂組血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平均高于鈣磷代謝正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表1)。

表1 兩組慢性腎病患者一般資料及治療前血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平比較

2.3 影響CKD患者鈣磷代謝紊亂的多因素分析 將CKD患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平作為自變量，將CKD 4-5期行MHD治療患者鈣磷代謝紊亂的發(fā)生情況作為因變量(1=鈣磷代謝紊亂，0=鈣磷代謝正常)，經(jīng)多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23高水平是CKD患者發(fā)生鈣磷代謝紊亂的危險(xiǎn)因素(>1，<0.05，表2)。

表2 影響CKD患者鈣磷代謝紊亂的多因素分析

2.4 ROC分析結(jié)果 繪制ROC曲線(圖1)發(fā)現(xiàn)，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測用于CKD 4-5期行MHD治療患者鈣磷代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價(jià)值，各檢驗(yàn)變量對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀怠⑻禺惗?、敏感度等相關(guān)參數(shù)見表3。

圖1 CKD 4-5期行MHD治療患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平預(yù)測鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

表3 CKD4-5期行MHD治療患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23預(yù)測鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的ROC結(jié)果

3 討 論

CKD進(jìn)展過程中可伴血鈣、血磷水平異常，而高磷血癥更是晚期CKD患者的重要特征。目前有關(guān)晚期CKD患者并發(fā)高磷血癥的機(jī)制尚未明確，與患者原發(fā)病情持續(xù)進(jìn)展有密切關(guān)系，并與MHD治療密切相關(guān)。隨CKD病情及MHD治療的進(jìn)展，患者腎小球?yàn)V過率降低，不能有效清除磷，導(dǎo)致磷排出體外的量減少，血磷水平升高。此外，CKD病情及MHD治療進(jìn)展過程中，有溶骨發(fā)生，可進(jìn)一步引發(fā)腎性骨營養(yǎng)不良，造成骨磷釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致血磷水平升高，導(dǎo)致鈣磷水平乘積加大，誘發(fā)代謝紊亂。

研究指出，行MHD治療的終末期腎臟病患者，鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究發(fā)現(xiàn)，112例CKD4-5期患者中，出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂19例，鈣磷代謝紊亂發(fā)生率為16.96%，與上述研究結(jié)論一致。鈣磷代謝紊亂可加重血管及多器官鈣化，造成免疫系統(tǒng)損傷，引起血管結(jié)構(gòu)功能異常，加重心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而心血管疾病是CKD患者預(yù)后不佳的主要因素，致死率高。因此關(guān)注患者鈣磷代謝紊亂的進(jìn)展，分析相關(guān)影響及預(yù)測因子，對(duì)制定預(yù)防計(jì)劃具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn)，CKD 4-5期患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平均高于CKD1-3期組，提示不同腎臟病分期患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平存在差異，主要原因在于，Chemerin與ADPN是脂肪因子，在多種器官組織中表達(dá)，可通過參與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、糖脂代謝等機(jī)制，影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，參與CKD病情進(jìn)展，并在MHD治療中發(fā)揮著重要作用。CysC是腎小球?yàn)V過率標(biāo)記物，分子量小，具有較高的等電位點(diǎn)，可經(jīng)腎小球自由濾過，隨著腎損傷加重其水平表達(dá)也有明顯變化，現(xiàn)已作為反饋CKD患者腎功能的有效指標(biāo)。FGF23由骨骼中骨細(xì)胞合成分泌，由251個(gè)氨基酸構(gòu)成，可調(diào)節(jié)腎臟對(duì)血磷的重吸收，對(duì)維持血磷穩(wěn)定、調(diào)節(jié)鈣磷代謝有重要作用。

經(jīng)多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23過表達(dá)是CKD患者鈣磷代謝紊亂危險(xiǎn)因素，分析可能的原因?yàn)椋貉錍hemerin可反映腎臟清除功能，CysC可反映腎小球?yàn)V過率，兩者水平升高提示患者腎臟清除功能較差，腎小球?yàn)V過率降低，腎臟損傷程度較為嚴(yán)重，從而導(dǎo)致腎臟對(duì)磷的清除能力降低，磷難以排出體外，導(dǎo)致血磷水平升高。血磷水平升高后，可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，引起血鈣水平降低，加之腎小球的過濾和腎小管的重吸收，大量鈣隨尿液排出體外，可造成血鈣水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致鈣磷水平失衡，誘發(fā)鈣磷代謝紊亂。

ADPN具有多種生理功能及作用機(jī)制，主要發(fā)揮抗氧化、抗炎、抗腎臟纖維化的功能，對(duì)保護(hù)腎臟有一定價(jià)值。CKD患者ADPN水平升高是一種代償性反應(yīng)，反饋患者機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，血管內(nèi)皮受損較為嚴(yán)重，并有腎臟損傷、間質(zhì)纖維化進(jìn)展，也可造成患者鈣磷排泄出現(xiàn)異常，繼而可誘發(fā)鈣磷代謝紊亂。FGF23可上調(diào)25羥維生素D的24羥化酶表達(dá)，下調(diào)25羥維生素D的1α羥化酶表達(dá)，抑制活性維生素D生成，減少腸道中硫酸鹽吸收，降低血磷水平。并可抑制近端腎小管刷狀緣上2c和2a型NaP協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，抑制尿液中磷酸鹽重吸收，進(jìn)一步降低血磷水平。在CKD患者中，因機(jī)體對(duì)高磷血癥的代償機(jī)制，可促進(jìn)FGF23分泌。而FGF23水平越高，說明機(jī)體高磷血癥越嚴(yán)重，更易發(fā)生鈣磷代謝紊亂。進(jìn)一步作ROC曲線檢驗(yàn)，結(jié)果顯示血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測血液透析患者鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)均有一定臨床價(jià)值，且以聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高。

總之，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23與CKD行MHD治療患者鈣磷代謝紊亂的發(fā)生具有密切關(guān)系，可將上述指標(biāo)作為CKD行MHD治療患者鈣磷代謝紊亂的預(yù)測因子，以及時(shí)預(yù)測患者鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。