甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠后死亡的醫(yī)療損害鑒定一例

虢洪松 李長征 韓笑 韋紅紅

一、簡要案情

王某，女性，33歲，生前因異位妊娠于某區(qū)第XXX人民醫(yī)院住院治療，得院方給予甲氨蝶呤和米非司酮殺胚治療，治療期間出現(xiàn)高熱、嘔吐及口腔潰瘍等臨床表現(xiàn)，后因病情惡化醫(yī)治無效死亡?；挤秸J為醫(yī)方在診療過程中存在過錯致患者死亡，要求行醫(yī)療損害司法鑒定。

（一）病史摘要

某區(qū)第XXX人民醫(yī)院病歷記載：2018年08月14日，患者因“停經(jīng)54天，陰道不規(guī)則流血10余天，增多3天”入院。彩超示右附件右側(cè)卵巢前方探及范圍約18.8×12.6mm混合性回聲區(qū)，邊界尚清晰，內(nèi)回聲不均質(zhì)，內(nèi)可探及大小約6.8×6.4mm囊樣回聲，囊內(nèi)未見明顯胎芽及胎心搏動。化驗報告顯示血中人絨毛膜促性腺激素：1164.9mIU/ml，該值正常范圍＜25 mIU/ml，白細胞、紅細胞、肝功及腎功檢查未見明顯異常。診療經(jīng)過：入院后分別于15日、23日及30日給予肌肉注射甲氨喋呤0.1g和口服米非司酮片。第三次肌注甲氨喋呤后病程記錄記載其出現(xiàn)高熱、腹脹、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)；復查血生化示中性粒細胞、C反應蛋白、肌酐、尿素氮等指標均顯示異常。考慮腎功能不全，建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療。出院診斷：異位妊娠，腎衰竭？

山東XX醫(yī)院住院病歷記載：2018年9月18日，患者因“發(fā)熱、發(fā)現(xiàn)三系減少半月余”入院。查血常規(guī)見:白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞絕對值、肌酐、尿酸、C反應蛋白等指標明顯異常，甲氨喋呤血藥濃度0.01μmol/L，β-hCG1.21mIU/mL。骨髓常規(guī)檢查符合增生減低骨髓象，組織細胞占3%，偶見嗜血現(xiàn)象?；颊呷杂蟹磸透邿幔蟛∏槌掷m(xù)惡化，于22日清晨宣布臨床死亡。死亡診斷:全血細胞減少、感染性發(fā)熱（細菌+真菌）、腎功能不全、口腔黏膜炎、異位妊娠治療后、電解質(zhì)紊亂。

（二）法醫(yī)檢驗

法醫(yī)尸體檢驗：頸部、前胸、上肢外側(cè)及背部見散在紅色皮疹，口唇黏膜皮革樣化，頰黏膜蒼白；右側(cè)輸卵管見一圓形腫物，呈暗紅色，大小為3.0cm×2.5cm×2.0cm，余子宮及雙附件未見異常。鏡檢：肺泡腔內(nèi)見大量淡紅色水腫液，部分肺泡腔內(nèi)見大量炎細胞浸潤及霉菌感染病灶，病灶中心呈壞死性改變；雙肺部分肺間質(zhì)小血管及毛細血管內(nèi)可見均質(zhì)紅染的透明血栓形成。右側(cè)輸卵管處被膜完整，被膜下見大量自溶的紅細胞及殘存的胎盤絨毛。病理診斷：彌漫性血管內(nèi)凝血，小葉性肺炎伴真菌感染，腎小球纖維化玻璃樣變，輸卵管異位妊娠伴灶內(nèi)出血、壞死。死亡原因：考慮患者符合異位妊娠后，經(jīng)甲氨蝶呤及米非司酮治療出現(xiàn)髓系血象三系顯著減少、腎功能損害，繼發(fā)肺部感染、彌漫性血管內(nèi)凝血，致多器官功能障礙而死亡。

鑒定意見：某區(qū)第二人民醫(yī)院在王某的診療過程中存在過錯，與其死亡后果之間存在直接因果關系（系主要原因）。

二、討論

關于對某區(qū)第XXX人民醫(yī)院的診療行為評價?；颊咄跄钞愇蝗焉镌\斷明確，醫(yī)方給予甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療符合診療常規(guī)。但審查醫(yī)院病史材料發(fā)現(xiàn)，醫(yī)方在治療過程中存在過錯：其一，醫(yī)方未盡到充分的告知義務?；颊呷朐汉筢t(yī)方未向患者說明除藥物保守治療外是否有其他治療方案的選擇（如手術治療）以及采取其他治療方案的優(yōu)缺點。其二，醫(yī)方未盡到風險回避義務。甲氨蝶呤在臨床應用時會引發(fā)諸如口腔潰瘍、骨髓抑制、胃腸道反應以及肝腎功能損害等毒副作用。[1]本例患者服藥出現(xiàn)惡心嘔吐、口腔潰瘍、高熱等表現(xiàn)時，未能引起醫(yī)方高度謹慎的注意義務及采取相應的預防治療措施，對藥物毒副反應的危險性及個體反應差異性認識不足。其三，血β-hCG（人絨毛膜促性腺激素）是評價藥物治療異位妊娠療效的關鍵指標[2]，臨床上常依據(jù)血清β-hCG值的動態(tài)變化來指導甲氨蝶呤用藥方案的選擇。[3]對比分析患者王某于所查的四次血β-hCG（8月14日、20日、22日及28日）發(fā)現(xiàn)，在應用甲氨蝶呤及米非司酮后，血β-hCG下降幅度遠大于15%，但仍未降低到非妊娠范圍內(nèi)，此時應停藥進入觀察期，仔細評估該藥物治療方案的效果，需考慮重新制定治療方案（如手術治療），但醫(yī)方仍選擇繼續(xù)該藥物保守治療，因此第三次（08月30日）繼續(xù)選擇肌注甲氨喋呤的適應癥不明確，故此次治療方案及在時機選擇上明顯不當。

三、鑒定體會

（一）藥源性醫(yī)療損害的形成原因

“藥源性醫(yī)療損害”是指由藥物引起的醫(yī)療損害，又稱為“藥物不良反應損害”，其成因主要包括不合理用藥和藥物不良反應等情形。

（二）藥源性醫(yī)療損害鑒定步驟

1.判定是否存在醫(yī)療損害后果。

司法實踐中，損害后果的發(fā)生是患者提起訴訟的始動因素。醫(yī)療損害后果是與醫(yī)療行為有關的，包括本不期望發(fā)生的患者死亡、殘疾、組織器官損傷致功能障礙、病情加重或者病程延長等人身損害以及其他相關損害的情形。“應當”是指已經(jīng)發(fā)生的，可以檢查、檢測得到的客觀存在；尚未發(fā)生、將要發(fā)生或者只有主觀感覺沒有客觀體征和檢查結(jié)果的不能作為損害后果。[4]醫(yī)療損害后果主要包括死亡、殘疾、病程延長、錯誤受孕、錯誤生產(chǎn)、錯誤生命、喪失生存機會、喪失康復機會、病情加重或者其他損害等；其中，死亡是最嚴重的損害后果。對于患者死亡的分析與判斷主要包括死亡原因、死亡機制和死亡方式等三個方面。

2.判定藥物與醫(yī)療損害后果之間的因果關系。

鑒定實踐中，應該首先明確藥物與損害后果之間是否存在因果關系?？梢罁?jù)推斷藥物不良反應或不良事件因果關系的四條原則來認定是否存在因果關系：時間性，即該藥物與該不良后果之間存在合理的時效關系，必須符合藥物作用的潛伏期、藥物動力學參數(shù)；一致性，即指不良后果與該藥物已有的臨床藥理學評價信息一致；特異性，即指該不良后果只是由該藥物引起；發(fā)生關系強度與再現(xiàn)性，即指通過去激發(fā)試驗，觀察停藥后該后果是否繼續(xù)存在、減輕或者消失。[5]在藥品不良反應鑒定時，需要參考原國家衛(wèi)生部和國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的因果關系判斷準則，主要依據(jù)不良反應或不良事件的時間性、一致性、特異性、發(fā)生強度、再現(xiàn)性這五項內(nèi)容制定的評分表。其中前三項是因果關系判定的必要條件：即不良反應或不良事件的時間性，出現(xiàn)的不良反應，是否符合用藥后的合理時間先后順序；一致性，不良反應類型是否符合已知的類型；特異性，除藥物因素外其他原因能否解釋此不良反應。[6]

3.判定醫(yī)方是否存在醫(yī)療過錯行為。

“醫(yī)療過錯”是指醫(yī)療機構(gòu)及其從業(yè)人員在對患者的診療過程中，存在違反法律、法規(guī)、規(guī)章、制度以及診療規(guī)范或診療常規(guī)的行為與事實。主要包括：違反具體規(guī)定的過錯，違反注意義務的過錯及違反告知義務的過錯等情形。依據(jù)《民法典》第一千二百一十八條規(guī)定：患者在診療活動中受到損害，醫(yī)療機構(gòu)或者其醫(yī)務人員有過錯的，由醫(yī)療機構(gòu)承擔賠償責任。因此為了確定用藥行為是否有過錯，鑒定時應對醫(yī)方在使用藥物過程的每個環(huán)節(jié)進行審查與評價，重點關注以下幾方面問題：一是患者所患疾病是否符合應用藥物治療的適應癥；二是醫(yī)師在開具藥物處方時是否遵循了“安全、有效、經(jīng)濟”原則，有無注意到可能的不良反應并采取必要的告知和預防措施以及是否告知有在安全性和有效性相當?shù)鼮榻?jīng)濟藥物的存在；三是用藥種類、劑量、給藥方式是否合理；四是選擇多種藥物聯(lián)合使用的，是否有必要聯(lián)合用藥，是否違反配伍禁忌，是否考慮藥物的協(xié)同作用；五是患者所出現(xiàn)的副反應或者后果是藥物伴有的毒副反應所致，還是疾病病程的應有表現(xiàn)。如確系藥物應用所致，則該反應或后果是否可能被充分預見并避免。[7]

4.判定醫(yī)療過錯行為與損害后果之間的因果關系。

這里的“因果關系”是指醫(yī)療過錯與損害后果之間的聯(lián)系形式。分為事實因果關系和法律因果關系。在醫(yī)療過程中，導致醫(yī)療損害后果的因素很多，主要包括醫(yī)療過錯、患者的自身因素、醫(yī)療機構(gòu)和人員的水平等。意味著造成患者人身損害的因果關系中有一因一果、多因一果、多因多果的復雜關系。因此在醫(yī)療損害鑒定中，最重要的是因果關系的分析，作為鑒定人應具有明確的多因一果或多因多果的理念，避免出現(xiàn)“一葉障目，不見泰山”的情形。醫(yī)療損害的司法鑒定應遵循專業(yè)判斷標準，包括邏輯標準和統(tǒng)計關聯(lián)標準。我們可參考因果關系的判定方法：即時間順序，即因在果前；強度關聯(lián)性，即強度越大，因果關系的可能性就越大；可重復性，即在不同地區(qū)、時間、人群重復觀察到類似的結(jié)果；合理性，即病因的疾病作用符合現(xiàn)代醫(yī)學知識；實驗證據(jù)，即若有相應的動物實驗證據(jù)，則更會加強因果關系的判斷。[8]在醫(yī)療損害鑒定中應依據(jù)醫(yī)學原理和專業(yè)理論知識，認為一般在其他相同情形下，同樣醫(yī)療過錯行為能導致同樣損害后果的時候（即通常情形下存在可能性），即需判定存在“相當因果關系”。但是在進行醫(yī)療行為與損害后果之間的因果關系分析時，應盡量追求分析事實因果關系，盡量避免討論法律因果關系。

在本例中，就因果關系分析如下：第一，醫(yī)方使用甲氨蝶呤明確，但第三次選擇肌注甲氨蝶呤的適應癥不明確，且三次均為超劑量使用。第二，被鑒定人第三次（08月30日）肌注甲氨喋呤后出現(xiàn)了嚴重的中毒反應，前后的變化在時間順序上相符合。第三，其病情的發(fā)展變化符合甲氨蝶呤中毒的表現(xiàn)，后期的轉(zhuǎn)院治療方案均為針對甲氨蝶呤中毒的對癥支持治療。第四，被鑒定人系青年，既往體健，無高血壓及肝腎功能異常等病變，尸體檢驗未見其顱腦、心臟等組織器官存在明顯的病理性及器質(zhì)性病變。因此，綜合考慮其既往病史、用藥史、檢驗檢測結(jié)果、病情的發(fā)生、發(fā)展變化及某醫(yī)院的醫(yī)療技術水平（為一級醫(yī)院）等，認為醫(yī)方的醫(yī)療過錯行為與王某死亡后果之間存在因果關系。