歐美中原料藥變更管理的研究和探討

馮生光 蘇 蘭

變更管理是制藥企業(yè)質(zhì)量管理的重點，貫穿產(chǎn)品的整個生命周期。我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）[1]中第十章第四節(jié)變更控制描述如下：企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更在得到批準后方可實施。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）法規(guī)[2]中的變更管理要求：任何影響藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量、均一性的變化都應經(jīng)過有關部門的批準。歐盟GMP法規(guī)[3]中的變更管理表述為：變更要進行評估，變更實施前需要考慮通知藥監(jiān)部門或得到其批準；變更實施后要確認達到既定的目標，變更實施后生產(chǎn)的產(chǎn)品滿足預期的質(zhì)量要求。

1 變更分類的管理

原料藥生產(chǎn)企業(yè)起草的變更管理文件一般將變更分為3類：微小變更、中等變更、重大變更。本文將探討中美歐三地變更管理指南的不同要求，指導原料藥生產(chǎn)企業(yè)完善內(nèi)部變更管理文件，確保其文件可以滿足不同國家和地區(qū)的藥政法規(guī)要求，企業(yè)變更管理符合GMP的要求。

我國的《藥品上市后變更管理辦法》[4]和《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》[5]關于原料藥變更目前描述清晰。變更分類：報告類變更（微小變更），備案類變更（中等變更）和審批類變更（重大變更）。報告類變更指基本不產(chǎn)生影響和風險的變 更，變更后即可執(zhí)行，持有人應當在年度報告中報告，年度報告涵蓋銷售、上市后研究、風險管理等內(nèi)容。備案類變更指可能有中等程度影響和風險的變更，持有人應上報所在地省級藥品監(jiān)督管理局備案后實施，其中境外生產(chǎn)藥品變更在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）備案。審批類變更指可能有重大影響和風險的變更，持有人應以補充申請方式，報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準后實施。

歐洲藥品管理局（EMA）藥品批準后變更指南[6]和歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的原料藥歐洲藥典適應性證書（CEP）變更管理指南[7]明確原料藥變更分類和要求。變更大小分類：年度通知（AN）、即時通知（IN）、微?。∕IN）、主要（MAJ）。該分類是依據(jù)歐盟法令1234/2008已上市人用和獸用藥品的變更管理分類（IA-IAIN/IB/II）進行定義的。微小變更（IA類變更）：對產(chǎn)品質(zhì)量、安全、有效性影響較小或無影響的變更。中等變更（IN及IB類變更）：IN類，對于需要對有關藥品進行持續(xù)監(jiān)督的微小變更，應立即提交通知；IB類，既不屬于IA類的微小變更，也不屬于Ⅱ類主要變更或擴大批準范圍的變更。重大變更（Ⅱ類及擴大上市許可范圍或擴大批準范圍）：Ⅱ類的重大變更是指并非擴大批準范圍的，可能對有關藥品的質(zhì)量、安全或療效產(chǎn)生重大影響的變更。擴大上市許可范圍或擴大批準范圍是指附件一中所列的并滿足其規(guī)定條件的變更。歐盟類別變更分類：行政類變更、質(zhì)量變更、傳染性海綿狀腦?。═SE）變更。行政類變更類似于我國許可證的管理，但歐洲對于原料藥沒有強制GMP符合性檢查的要求，基本不會被官方要求強制檢查，尤其是仿制藥的原料藥，但要做好隨時接受歐洲官方檢查的準備，極大縮短了產(chǎn)品變更的周期。另外歐洲在TSE方面比較重視，尤其對于動物來源產(chǎn)品。

FDA在亞硝胺雜質(zhì)事件之后，也多次強調(diào)原料藥工藝等變更研究的重要性，其批準后變更指南[8]包含了原料藥部分的變更具體要求。變更分為：微小變更（AR）：指在申請獲得原始批準日期前后的60 d內(nèi)，或在雙方約定的日期申請?zhí)峤荒甓葓蟾?。報告必須包括根?jù)第514.8（b）（4）條定義的生產(chǎn)和控制上的微小變更，或沒有發(fā)起任何變更的聲明；以及根據(jù)已批準的穩(wěn)定性方案或承諾，在商業(yè)批次或生產(chǎn)批次中得出的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。中等變更（CBE-30/CBE-0）：CBE-30要求在使用了該變更的藥物分銷前至少提前30 d提交補充說明，CBE-0可在變更實施后立即執(zhí)行。重大變更（PAS）：需要在應用了該變更后生產(chǎn)的藥物分銷前提交補充說明并獲得批準。

結合各個國家的變更指南要求，各國變更分類都可以歸結為小中大三類變更，變更分類后對于申報的要求也大同小異，歐盟EMA多一種即時申報的變更，類似于中國藥監(jiān)局的許可證登記事項的變更。但歐洲局EDQM在其變更指南的開篇提到的不屬于即時通知類變更和重大變更的都按照小變更（中等變更）對待。我國變更要求是，對于不能確認的變更類別向省級藥監(jiān)局確認變更類別，增加了變更管理的難度。我國的國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的原輔包備案平臺要求原輔包統(tǒng)一進行平臺管理的政策和省級局備案政策不統(tǒng)一。

2 藥學變更管理

我國的藥學變更研究指南中原料藥部分包含：生產(chǎn)工藝的變更主要指變更合成路線（如延長/縮短合成路線，變更起始原料等）、變更生產(chǎn)條件、變更物料控制/過程控制及其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。對于原料藥產(chǎn)品質(zhì)量影響比較大的雜質(zhì)研究部分，列舉一系列的指南，包含ICH系列指南[9]，《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》。重大變更包含的內(nèi)容：1）合成路線縮短或發(fā)生變化；2）最后一步反應及之后的生產(chǎn)工藝等發(fā)生變化；3）變更可能影響原料藥關鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；4）增加重新加工工藝；5）起始原料、中間體質(zhì)量控制、過程控制等標準降低可能導致原料藥的雜質(zhì)譜、關鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；6）變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設備，可能導致原料藥雜質(zhì)譜或關鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；7）無菌原料藥滅菌工藝和除菌過濾器孔徑發(fā)生變化；8）其他可能導致原料藥雜質(zhì)譜和關鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的情況。變更后的生產(chǎn)批量在原批準批量10倍之內(nèi)為小變更，10倍以上為中等變更。變更儲存條件是重大變更，延長有效期為中等變更。

歐盟CEP變更管理，質(zhì)量部分的變更，重大變更主要內(nèi)容包含：1）起始物料和中間體工藝重大變更導致的原料藥質(zhì)量標準發(fā)生變化。2）生物制品原料藥的起始物料變更，無菌制劑批量變更、植物來源原料藥植物來源地發(fā)生變更。3）為控制關鍵工藝參數(shù)新增加中控標準，擴大或刪除影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的中控指標。4）擴大或刪除成品標準限度，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。5）改變無菌產(chǎn)品的內(nèi)包裝。6）變更原產(chǎn)品設計空間，或引入一個新的設計空間。7）有TSE風險的相關物料其來源部位或來源國家發(fā)生變化，其他影響TSE風險的場地工藝等發(fā)生變化。

美國FDA變更管理，涉及重大變更的主要內(nèi)容包含：FDA重點強調(diào)風險評估，強調(diào)任何引起雜質(zhì)概況的變化，引起固體制劑原料藥物理性質(zhì)的變化都要慎重對待。1）最后一次溶解后的工藝和設備變化。2）使用不同原理工藝或不同設備來降低原料粒度。3）起始物料的重新定義導致原料藥雜質(zhì)概況的變化。4）設施、設備、批量變化導致的重大變更。5）起始物料、中間體、原料藥質(zhì)量標準變化導致的重大變更。6）引入新的工藝路線，變更一步或多步工藝路線，工藝路線中引入返工。7）多重變更導致的重大變更。

我國的變更強調(diào)和藥監(jiān)部門的溝通，尤其是和持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理局的溝通，以確認變更的類別。歐盟EMA的變更指南比較詳細，詳細描述了所有的重大變更類別，其余未在指南中明確列出的變更都歸類于中等變更范疇，可操作性較強。FDA的變更指南更加靈活多變，強調(diào)利用ICH指南等進行風險評估確認對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對于制劑質(zhì)量和療效的影響，確定最終的變更類別。

3 場地變更和綜合變更

場地變更通常涉及面較廣，屬于綜合變更，涉及工藝、設施設備、標準、批量等的變更，而且要關注場地變更前后人員變化帶來的產(chǎn)品質(zhì)量變化。

原料藥場地變更要關注變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量一致性[10-12]，場地變更通常會涉及設備變更和產(chǎn)品批量的變化，從而進一步引起工藝和質(zhì)量標準發(fā)生變化。重點關注精制工序以及后續(xù)的物理處理工序的變化導致的原料藥物理性質(zhì)的變化，包括堆積和敲擊密度、粒度、晶型的變化，這些指標通常不包含在日常標準中，易被忽略，而且這些變化可能會引發(fā)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量發(fā)生重大變化，需要進行評估，在FDA的原料藥變更指南中，使用了大量的篇幅來介紹這部分的變更可能引發(fā)的后果。

場地變更引發(fā)的設備變更，尤其是設備材質(zhì)的變更，比如搪瓷釜更換為不銹鋼設備，需要詳細研究設備變更引發(fā)的產(chǎn)品質(zhì)量變化，尤其是雜質(zhì)分布的變化。

化學合成的原料藥工藝，隨著社會進步，尤其是最近環(huán)境健康安全（EHS）要求的變化，綠色化學和微反應、連續(xù)生產(chǎn)的提出，都需要對原料藥工藝進行進一步的研究和更新。這種綜合變更通常涉及的范圍較廣，通常首先需要按照新申報一個原料藥的思路進行工藝、雜質(zhì)、物理性質(zhì)等全方面的研究，同時對比分析變更前后的質(zhì)量一致性，以便于評估對于制劑產(chǎn)品是否有影響。

綜上所述，原料藥的變更作為變更管理的重要環(huán)節(jié)，需綜合歐美中的變更指南和工廠的變更管理文件，建議國家藥品監(jiān)督管理局逐步單獨起草原料藥變更管理指南，支持制藥企業(yè)原料藥工藝的變更申請，解決目前因原料藥壟斷、短缺等原因引起的制劑產(chǎn)品價格波動和產(chǎn)品短缺，鼓勵原料藥企業(yè)引進綠色化學和微反應等新技術，不斷采用新工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本，充分參與國際競爭，實現(xiàn)國內(nèi)外原料藥工藝和質(zhì)量的一致性。目前變更申報過程中，歐盟和美國的原料藥重大變更周期基本在6個月左右，中國重大變更因為涉及許可證管理和后續(xù)的現(xiàn)場核查，實際變更用時遠大于法規(guī)說明的3個月，如果涉及現(xiàn)場檢查，變更周期基本會長達2年，建議優(yōu)化流程，解決原料藥變更的后顧之憂。