免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的診斷及管理研究進展

代虎威 曹慧麗 王馨焱 李松珊 溫澤宇 曾康 楊濱

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030000)

過去十余年來，腫瘤學(xué)中免疫治療的迅速發(fā)展使惡性腫瘤患者的管理及預(yù)后取得了極大進步。其中免疫檢查點及其單克隆抗體的應(yīng)用研究更是突飛猛進，這些針對免疫檢查點的抗體被統(tǒng)稱為免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)。自2010年第一種針對免疫檢查點細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的單克隆抗體伊匹單抗用于治療黑色素瘤后，ICI獲得極大成功，相繼出現(xiàn)針對程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)及其配體程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的抗體，ICI的藥物種類及適應(yīng)證范圍亦隨之迅速擴大。ICI與CTLA-4/PD-1/PD-L1等靶點的特異性結(jié)合解除了腫瘤微環(huán)境對T淋巴細胞的抑制作用，增強了機體的免疫反應(yīng)，從而實現(xiàn)腫瘤細胞的清除。但與此同時ICI也因阻斷了CTLA-4及PD-1等檢查點維持自身免疫耐受的功能而產(chǎn)生一系列不良事件，其中就包括ICI相關(guān)心肌炎。最初ICI相關(guān)心肌炎因發(fā)病率低、癥狀非特異等原因而受到忽視。但隨著ICI大量的臨床應(yīng)用，ICI相關(guān)心肌炎死亡病例報道數(shù)量驟增，引起腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。現(xiàn)對ICI相關(guān)心肌炎診斷以及管理等方面的研究進展進行重點闡述。

1 ICI相關(guān)心肌炎的特點

ICI相關(guān)心肌炎是ICI所致心臟毒性中最常見的一種，其具有以下三項基本特點。

第一，低發(fā)病率高死亡率。ICI相關(guān)心肌炎的發(fā)病率為0.06%～0.27%，且致命性心肌炎的發(fā)病率不足0.17%，但ICI相關(guān)心肌炎的死亡率為50%，暴發(fā)性心肌炎的死亡率則更高。隨著研究者對ICI心臟毒性的重視及相關(guān)報道的增多，其發(fā)病率近幾年也呈現(xiàn)出上升趨勢[1-3]。

第二，ICI相關(guān)心肌炎多于治療早期發(fā)生。其發(fā)病中位時間一般為開始使用ICI后的34 d(四分位數(shù)范圍：21～75 d)[4]。但應(yīng)注意的是即使在停用ICI90 d后仍可能發(fā)生延遲性ICI相關(guān)心臟毒性，其中也包括心肌炎[5]，有關(guān)這種延遲性心肌炎的報道十分有限，目前還無法準確地衡量其真實的發(fā)病率。

第三，具有特定風(fēng)險因素的患者可能更易發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎。這些風(fēng)險因素主要包括：年齡>75歲、男性、有心臟基礎(chǔ)疾病、曾患有自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、未接種流感疫苗[6]、ICI聯(lián)合治療、聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化學(xué)治療[3，7]、聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑治療[8]、聯(lián)合放射治療和聯(lián)合嵌合抗原受體T細胞療法[9]等。此外，還應(yīng)關(guān)注未來可能與ICI聯(lián)合應(yīng)用的藥物，如BRAF/MEK抑制劑、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑、抗ErbB2藥物，此類藥物都具有一定的心血管毒性，應(yīng)特別警惕心肌炎的發(fā)生。

2 ICI相關(guān)心肌炎的診斷

ICI相關(guān)心肌炎的診斷及分類需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、心臟影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查以及血液生物標志物的測定結(jié)果進行綜合評判，以保證診斷的敏感性和特異性。

2.1 臨床表現(xiàn)

ICI相關(guān)心肌炎因疾病的嚴重程度不同而顯示出差異巨大的臨床表現(xiàn)。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)發(fā)表的最新指南《免疫檢查點抑制劑治療患者的免疫相關(guān)不良事件的管理》根據(jù)心肌炎的嚴重程度將其劃分為4個等級[10]，其中輕度的心肌炎可無臨床癥狀，僅有心臟生物標志物檢測異常；中度心肌炎可出現(xiàn)類似心力衰竭和急性冠脈綜合征的非特異性臨床表現(xiàn)[11-13]，包括呼吸短促、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛、心悸和虛弱疲勞等；而需重點關(guān)注的是重度心肌炎及進展迅速的暴發(fā)性心肌炎，除上述表現(xiàn)外，其常伴隨嚴重的心律失常甚至心源性休克[14]。此外，ICI治療患者還可能會出現(xiàn)心包炎或心包積液。因此，在對這些臨床表現(xiàn)做出判斷之前，必須要排除原發(fā)性的心血管疾病以及其他可能的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(如肌炎、肺炎和甲狀腺功能減退)對心肌炎癥狀的掩蓋或重疊出現(xiàn)，以區(qū)分真正的病例。

2.2 超聲心動圖

超聲心動圖因其成熟和便捷的特點，成為ICI相關(guān)心臟毒性的一線無創(chuàng)性影像檢查，超過60%的ICI相關(guān)心肌炎患者左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)保留，僅有少量患者LVEF<35%[4，15-16]，因此需特別注意LVEF正常的患者并不能排除心肌炎可能，即使在暴發(fā)性心肌炎病例中LVEF也可能是正常的[17]。研究[16]顯示，ICI相關(guān)心肌炎還可表現(xiàn)為收縮期整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)下降，且與對照組相比，射血分數(shù)保留或降低的心肌炎患者的GLS更低，GLS還可預(yù)測主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，GLS每減少1%，射血分數(shù)值降低的病例MACE增加1.5倍，射血分數(shù)值保留的病例MACE增加4.4倍，因此GLS變化有助于ICI心肌炎的診斷和風(fēng)險分層。目前對ICI相關(guān)心肌炎的室壁運動異常、心包積液、舒張功能指數(shù)和瓣膜功能及其相關(guān)風(fēng)險還未進行廣泛的研究，這也是未來研究的重要課題。

2.3 心電圖

由于ICI治療對于心臟損傷的多樣性，其心電圖具有非特異性并可能隨疾病進展而動態(tài)變化，可表現(xiàn)出心動過速、房室傳導(dǎo)及束支傳導(dǎo)異常、ST-T異常、QRS波群時間延長、QT間期延長、出現(xiàn)病理性Q波及各種房性和室性心律失常，異常的心電圖可提示臨床工作者進一步行相關(guān)檢查明確心臟受損是否為ICI所致心肌炎。但同超聲心動圖一樣，心電圖正常并不能排除心臟受累可能，一項病例報告研究[18]顯示，一例患有四期黑色素瘤的75歲男性接受了免疫治療，在其心電圖檢查正常的情況下，高敏心肌肌鈣蛋白(high sensitive cardiac troponin，hs-cTn)T和肌酸激酶(creatine Kinase，CK)水平持續(xù)升高，并確診為心肌炎。此外，隨著近年研究的深入，心電圖對患者的預(yù)后判斷也具有一定意義，一項黑色素瘤患者接受伊匹單抗和納武單抗聯(lián)合免疫治療的研究[19]顯示，患者QT間期離散度延長可能預(yù)示著發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險增加。Zlotoff等[20]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與患者使用ICI后未發(fā)生心肌炎時的心電圖相比，發(fā)生心肌炎時QRS波群的持續(xù)時間延長，且延長的QRS波群持續(xù)時間與隨后的MACE風(fēng)險增加密切相關(guān)，QRS波群持續(xù)時間每增加10 ms，MACE的風(fēng)險就會增加1.3倍。因此，QRS波群持續(xù)時間延長可能有助于ICI相關(guān)心肌炎的診斷和風(fēng)險分層。

2.4 心臟磁共振

心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)由于其對組織特征尤其是炎癥性、壞死性和纖維化改變識別的優(yōu)越性，被認為是無創(chuàng)診斷心肌炎的金標準，同時也是對臨床懷疑心肌炎患者診斷的有效選擇，同時CMR也能有效地對心肌炎患者進行風(fēng)險分層并確定其預(yù)后[21-22]。既往對其他病因所致心肌炎的CMR診斷統(tǒng)一采用路易斯湖(Lake Louise)標準，該標準根據(jù)組織特征、心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)和心肌水腫的存在進行判別，并于2018年由JACC科學(xué)專家組[23]對該標準進行改良，更新的Lake Louise標準使用了創(chuàng)新性的T1和T2圖譜技術(shù)以及細胞外容積定量，提高了心肌炎的診斷準確性，對疑似急性或活動性心肌炎癥患者的心肌炎癥診斷提供了有力支持。目前ICI相關(guān)心肌炎CMR診斷大多采用更新的Lake Louise標準，相關(guān)研究也證實了使用CMR診斷的優(yōu)越性[24-26]，其具有無創(chuàng)便捷性、高敏感性及明確的診斷標準。因此，當懷疑ICI相關(guān)心肌炎但臨床缺乏證據(jù)時，CMR可能是最佳選擇。需注意的是，ICI相關(guān)心肌炎與其他心肌炎CMR表現(xiàn)并不完全相同，Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，超過80%的非ICI心肌炎患者存在LGE，但僅有<50%的ICI相關(guān)心肌炎患者存在LGE。因此，依靠LGE或僅定性的T2加權(quán)短波反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-STIR)方法來排除ICI相關(guān)心肌炎不完全可靠。除診斷外，CMR還具有一定的預(yù)后判斷價值，ICI相關(guān)心肌炎患者CMR T1值升高與MACE獨立相關(guān)[25]。此外，Wintersperger等[26]提出，T1圖譜可能在識別治療反應(yīng)方面發(fā)揮作用，CMR可能是監(jiān)測治療反應(yīng)的另一種策略。

2.5 心內(nèi)膜心肌活檢

右心室心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)是目前診斷心肌炎的金標準。其病理表現(xiàn)與移植心臟的排斥反應(yīng)相似，在心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中可見CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞以及CD68+巨噬細胞的浸潤，并以CD8+T淋巴細胞為主。依病變嚴重程度不同，炎性細胞可呈現(xiàn)出局灶性至廣泛性的浸潤，嚴重的還會出現(xiàn)心肌壞死，后期可發(fā)展為心肌纖維化。然而，由于EMB的有創(chuàng)性和有限的敏感性(即使經(jīng)驗豐富的人員操作，EMB敏感性也僅在70%左右)，EMB很少被作為一線檢查，EMB應(yīng)盡可能應(yīng)用于病情不穩(wěn)定，迅速惡化的患者或懷疑有其他與ICI無關(guān)病因的患者[28-29]。

2.6 生物標志物

鑒于ICI相關(guān)心肌炎可能迅速進展以及預(yù)后不良等特點，在保證一定的特異性的基礎(chǔ)上應(yīng)盡可能選用敏感性更高的生物標志物早期篩查心肌損傷情況以避免漏診。使用hs-cTnI作為生物標志物協(xié)助診斷ICI相關(guān)心肌炎具有獨特優(yōu)勢，其一方面在檢測心肌損傷時更為敏感[30-31]，另一方面因其濃度不隨晝夜節(jié)律發(fā)生改變而具有更高的特異性[32]。另外，由于ICI相關(guān)心肌炎患者可能合并肌炎，因此推薦在檢查心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)的同時要檢查CK[10，33-34]。

除cTn外，懷疑或已確診的ICI相關(guān)心肌炎患者還應(yīng)常規(guī)檢測N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，其不但可作為監(jiān)測患者心功能變化的重要指標，也能在一定程度上反映患者的心臟受損情況。一項納入204例接受ICI治療患者的真實世界研究[1]顯示，患者在接受ICI治療后，其cTn和NT-proBNP水平明顯升高，并隨時間出現(xiàn)周期性的變化，作者認為這些標志物的變化趨勢能反映出ICI可能導(dǎo)致的急性和慢性心肌損傷。另一項回顧性的病例報告[35]指出對接受ICI治療并出現(xiàn)呼吸異常的患者立即測量NT-proBNP可快速評估可能的心臟毒性。

此外，最近Yuan等[36]的研究表明，與cTnI、NT-proBNP等生物標志物相比，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白可能是未來檢測ICI相關(guān)的亞臨床心肌損害的一個更敏感的新型生物標志物。

3 ICI相關(guān)心肌炎患者的管理

對ICI相關(guān)心肌炎患者應(yīng)采取分級遞進式的管理方案。

第一，是接受ICI治療前患者的管理。雖然2021年發(fā)表的最新指南《免疫檢查點抑制劑治療患者的免疫相關(guān)不良事件的管理》指出：對于接受ICI治療的患者，常規(guī)基線或連續(xù)心電圖、cTn測量的有效性或價值無明確證據(jù)，但應(yīng)意識到對患者在接受ICI治療前進行監(jiān)測的目的應(yīng)是識別亞臨床或無癥狀的病例以避免其病情惡化，而非作出明確診斷。且近年來越來越多的研究也似乎達成共識，建議在ICI治療前應(yīng)對患者行心電圖、cTn和超聲心動圖以及心血管風(fēng)險評估。這有利于對ICI治療期間發(fā)生可能的心血管損害的患者提供基礎(chǔ)參考數(shù)據(jù)，避免誤診和漏診。

第二，是對臨床懷疑心肌炎患者的管理。對臨床懷疑有ICI相關(guān)心肌炎的患者應(yīng)立即進行詳細的檢查及評估，包括心電圖、cTn或hs-cTn、CK、腦鈉肽或NT-proBNP、超聲心動圖等評估有無心肌損害及心功能受損，并根據(jù)患者病情及檢查結(jié)果作出初步判斷，應(yīng)特別注意不能根據(jù)單一指標的異常而得出結(jié)論。例如患者cTn水平升高，應(yīng)連續(xù)監(jiān)測cTn，并注意排查除ICI相關(guān)心肌炎外的其他可能導(dǎo)致cTn水平升高的原因：腫瘤的進展及其常合并的自身免疫性疾病(如多發(fā)性肌炎)、心臟疾病(如冠心病、心力衰竭、急性冠脈綜合征)、慢性腎臟病、貧血、敗血癥和其他會導(dǎo)致cTn水平升高的癌癥治療(如蒽環(huán)類藥物的化學(xué)治療、人表皮生長因子受體2抑制劑治療和胸腔放射治療等)。必要時要請心血管醫(yī)師會診并選擇合適的高級檢查項目包括CMR、CT、EMB和心導(dǎo)管檢查等協(xié)助診斷，根據(jù)ASCO指南對患者進行分級。

第三，是對已明確診斷的ICI相關(guān)心肌炎患者的管理。對于ASCO指南中劃分的所有G1～G4四個等級的ICI相關(guān)心肌炎患者，都應(yīng)立即停用ICI，并建立一個包括腫瘤科及心臟科在內(nèi)的多學(xué)科團隊進行綜合診治，出現(xiàn)cTn水平升高或傳導(dǎo)異常的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)入CCU治療。G1級患者cTn水平升高時暫停ICI治療，6 h后重新檢查cTn。一旦恢復(fù)正?；蛘J為與ICI無關(guān)，可考慮恢復(fù)治療。G2級患者應(yīng)立即停用ICI，在24 h內(nèi)開始使用大劑量皮質(zhì)類固醇(根據(jù)癥狀選擇口服或靜脈注射1～2 mg·kg-1·d-1的潑尼松)，這是改善患者結(jié)局的關(guān)鍵[37]。應(yīng)用后無效患者，應(yīng)考慮盡早強化治療(甲基強的松龍1 g/d)，并加用霉酚酸、英夫利昔單抗或丙種球蛋白。G3級患者除停用ICI并使用大劑量皮質(zhì)類固醇外，對于新的傳導(dǎo)延遲，可考慮使用起搏器。G4級患者在危及生命的情況下，可考慮使用阿巴泰普或阿倫珠單抗作為補充免疫抑制劑[10]。但應(yīng)注意的是中至重度的心力衰竭患者應(yīng)禁用大劑量的英夫利昔單抗，其可能會進一步加重心力衰竭。

4 存在的問題及未來研究方向

ICI相關(guān)心肌炎仍存在諸多亟待解決的問題。首先，在診斷方面，研究者們報告了大量ICI相關(guān)的心肌炎案例，但既往的報告存在普遍的問題，即ICI相關(guān)心肌炎缺乏統(tǒng)一的定義，這也導(dǎo)致診斷不清、研究納入標準多樣、所得結(jié)果難以綜合分析等問題，限制了人們對于這種疾病的真實發(fā)病率、風(fēng)險因素、治療及預(yù)后等的深入研究。因此建議使用Bonaca等[38]提出的ICI相關(guān)心肌炎明確的診斷及分類標準，并在未來的研究中制定統(tǒng)一的納入條件。近幾年也有研究者提出使用人工智能對癌癥患者的影像學(xué)參數(shù)及病例大數(shù)據(jù)進行精準統(tǒng)計分析，可能有助于在最早期階段診斷甚至預(yù)測心血管毒性問題。其次，在管理方面，針對致死率極高的暴發(fā)性心肌炎及皮質(zhì)類固醇耐藥患者的管理研究十分匱乏。有研究報道血漿置換及托法替尼治療可能是類固醇耐藥患者的有效替代方案，但這仍需更大樣本量的臨床研究證實。另外，新型ICI如淋巴細胞激活基因-3、T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3、T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域等靶點的藥物試驗正在進行，未來這些新型靶向藥物的心臟毒性研究也具有廣闊前景。