淫羊藿主要單體活性成分及其治療阿爾茲海默病的作用機制研究進展

宋劍菲，康婧青，劉 慧，鄭 玥 綜述 張 磊 審校

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著人口老齡化加劇，AD人數(shù)增長迅速，預(yù)計30年后全世界AD人數(shù)將突破1.3億[1]。AD早期癥狀包括記憶喪失、認知障礙、冷漠和抑郁，嚴(yán)重干擾患者的日常生活[2]。但AD的發(fā)病機制復(fù)雜，探尋與研究安全有效的抗AD藥物已成為世界各國醫(yī)藥領(lǐng)域的重難點及熱點之一[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，腦-腎關(guān)系密切，“腎主骨生髓，腦為髓之?！盵4]，淫羊藿作為傳統(tǒng)的補腎中藥，具有免疫調(diào)節(jié)、改善心腦血管功能、延緩衰老等功效。筆者對近幾年淫羊藿治療AD的進展進行綜述，旨在為AD的臨床治療及淫羊藿治療作用的深入研究提供依據(jù)。

1主要單體活性成分

淫羊藿含有黃酮類、生物堿、木脂素、苯酚苷、多糖、揮發(fā)油等多種化學(xué)成分[5]。淫羊藿苷(icariin, ICA)是淫羊藿提取物總黃酮的主要有效活性單體成分，用反相高效液相色譜法測定不同品種淫羊藿中ICA的含量一般在0.003%～1.55%。ICA有良好的脂溶性，可通過血腦屏障進入大腦發(fā)揮作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ICA具有改善心腦血管循環(huán)、抗腫瘤、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多重藥理學(xué)作用，是近年來國內(nèi)外研究的熱點之一[6, 7]。ICA被人體吸收后可迅速代謝為淫羊藿次苷Ⅰ(icariside Ⅰ, ICS Ⅰ)、淫羊藿次苷Ⅱ(icariside Ⅱ, ICS Ⅱ)和淫羊藿素(icaritiin, ICT)，這些衍生物對機體抗氧化有促進作用[8]。ICS Ⅱ同時也是一種可以從淫羊藿中提取的苯基化黃酮苷，已被證明具有廣泛的藥理活性，包括抗癌、抗炎和抗骨質(zhì)疏松[9]。ICT屬于黃酮類化合物，有抑制腫瘤細胞分化的作用。有研究表明ICT具有強烈的雌激素樣活性，可發(fā)揮抗氧化等作用，對大腦學(xué)習(xí)記憶功能的改善產(chǎn)生積極作用[10]。

2治療AD作用機制

2.1 抗β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白高度磷酸化 大腦中的β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集是AD發(fā)生的關(guān)鍵因素[11]。Aβ的過度聚集會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)毒性及神經(jīng)元退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。另外，Tau蛋白過度磷酸化與AD發(fā)病關(guān)系密切，過度磷酸化Tau蛋白可使Tau異常定位至神經(jīng)元樹突，影響突觸信息傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細胞正常生理功能的不可逆受損[12]。AD出現(xiàn)的病理特征最主要是由于Aβ的沉積形成炎性斑及Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)損害了大腦的正常學(xué)習(xí)與記憶功能，導(dǎo)致出現(xiàn)大腦不清醒、癡呆樣癥狀[13]。因此，拮抗Aβ的沉積及Tau蛋白的過度磷酸化是防止AD的最主要途徑與方法。淫羊藿中的ICA已在動物模型中得到廣泛研究，能夠減少Aβ的產(chǎn)生和淀粉樣斑塊的沉積，并增強學(xué)習(xí)和記憶能力[14]。ICA可通過介導(dǎo)PI3K/Akt途徑抑制Tau蛋白的氧化應(yīng)激，減少細胞凋亡和促進細胞活力，并在體外防止氧化損傷[15]。Li等[16]研究顯示，ICA能有效抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的P-Tau升高，同時下調(diào)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)的磷酸化，恢復(fù)同型半胱氨酸對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元造成明顯損傷來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Yin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ICS Ⅱ可通過上調(diào)PPARα和PPARγ，激活BDNF/TrkB/CREB信號通路，抑制Aβ生成和促進Aβ降解來減輕半胱氨酸所致的認知障礙和海馬神經(jīng)元死亡。ICS Ⅱ也有可能通過抑制淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和β樣前體淀粉樣蛋白裂解酶1(β site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)的表達及抑制PERK/eIF2α/PPARγ信號通路，減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠衰老斑塊的形成、Aβ的生成及神經(jīng)元的降解，進而減少大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶障礙[18]。此外，ICT具有阻止或延緩AD病理進展的潛力，Li等[19]研究表明，ICT通過下調(diào)快速老化SAMP8小鼠海馬中BACE1的表達來減少Aβ的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)細胞凋亡反應(yīng)，從而改善記憶和學(xué)習(xí)能力。

2.2 抑制腦內(nèi)炎癥 炎癥學(xué)說在AD的預(yù)防及治療中一直是熱點問題，在AD患者及動物模型的腦內(nèi)均可檢測出炎癥因子的存在，越來越多的證據(jù)表明炎癥通路可能調(diào)節(jié)AD進展[20, 21]。小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是AD的標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在AD早期就已經(jīng)出現(xiàn)，隨著疾病的進一步發(fā)展，膠質(zhì)細胞持續(xù)活化可以釋放促炎和趨化因子，炎癥因子過多形成慢性炎癥，進一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等神經(jīng)毒性，加快AD發(fā)展。因此，抑制炎癥成為治療AD的重要手段。Guo等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ICA能抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的海馬TNF-γ、IL-1β和COX-2免疫反應(yīng)陽性，減少大腦神經(jīng)炎癥，顯著改善LPS所致腦功能障礙大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。除此，淫羊藿中的ICS II可通過抗炎和抗凋亡作用來逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的認知障礙[23]。Zhou等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ICS Ⅱ不僅減輕了LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變和神經(jīng)炎癥，而且抑制了小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活，同時下調(diào)炎癥因子COX-2、IL-1β、TNF-α水平，這表明ICS II具有神經(jīng)保護作用。Zheng等[25]的研究表明，ICS II可以通過IKK/IκB/NF-κB/BACE1星形膠質(zhì)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥。朱夢琳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ICT可以抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)，可通過抑制iNOS和COX-2蛋白表達減輕炎癥。

2.3 改善激素相關(guān)信號通路 雌激素與AD的患病率相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素及其受體在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達，且具有重要的神經(jīng)保護作用[27]。研究表明，通過卵巢切除降低雌激素水平會增加神經(jīng)細胞損傷，從而加強神經(jīng)退化過程[28]。淫羊藿中的ICA具有較強的激素樣作用，它通過與孕激素膜受體結(jié)合，與G蛋白不同亞基產(chǎn)生相互作用，下調(diào)cAMP水平，活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號途徑，最終影響大腦的學(xué)習(xí)與記憶功能。李立等[29]研究發(fā)現(xiàn)，ICA可通過孕激素膜受體介導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄蛋白的表達，從而改善AD小鼠的記憶與學(xué)習(xí)功能。此外，ICA還可通過改善腦胰島素信號通路障礙對神經(jīng)系統(tǒng)進行保護作用。燕飛[30]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICA治療可明顯改善小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，減少神經(jīng)元的死亡，減輕Aβ沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，其作用機制可能與ICA改善胰島素信號通路障礙有關(guān)。

2.4 改善線粒體功能損傷拮抗氧化應(yīng)激 據(jù)文獻[31]報道，在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元中的H2O2水平異常高，這被認為是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的原因。線粒體是內(nèi)源性氧自由基產(chǎn)生的源頭，在一般情況下產(chǎn)生的自由基會被抗氧化系統(tǒng)快速清除，但自由基過量時會誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致細胞內(nèi)神經(jīng)元內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)發(fā)生變性，對神經(jīng)元造成損傷，從而進一步誘發(fā)皮質(zhì)神經(jīng)元、突觸的丟失以及神經(jīng)元的凋亡而導(dǎo)致AD。因此，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)成為預(yù)防及治療AD的重要措施之一。王占奎等[32]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿中ICA對快速老化SAMP8小鼠的氧化應(yīng)激損傷具有一定保護作用，可達到預(yù)防AD的效果。韓雙雪[33]研究結(jié)果表明，ICA可抑制BACE1的表達，修復(fù)AD的病理損傷；同時可增加線粒體在軸突的運輸，糾正AD所致線粒體分裂-融合的失衡，修復(fù)線粒體功能的損傷。除此之外，淫羊藿中的ICS Ⅱ也具有抗氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和凋亡的作用[34]。Gao等[35]研究表明，ICS II對高濃度H2O2誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元PC12細胞損傷具有保護作用，通過抑制ROS/GSK-3b信號通路顯著降低了H2O2誘導(dǎo)的細胞內(nèi)ROS水平和自噬，減輕線粒體介導(dǎo)的功能障礙和自噬。淫羊藿中的ICT還可激活Nrf2，使Nrf2從細胞質(zhì)向細胞核的轉(zhuǎn)運，進而增加HO-1和NQO-1的表達，減少線粒體ROS的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[36]。有研究顯示，ICT能通過PI3K/Akt通路發(fā)揮抗炎和抗氧化應(yīng)激作用改善大鼠心肌功能，減輕缺血/再灌注損傷[37]。

2.5 改善腦內(nèi)金屬離子代謝紊亂 金屬離子代謝紊亂是造成AD的主要原因之一，也是目前研究的重點。普通人腦中的游離金屬離子濃度很低，不會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能運作，但AD患者腦中金屬離子調(diào)節(jié)會失衡，導(dǎo)致濃度升高。研究表明，AD患者腦水平中金屬離子的水平異常升高[38]，包括Fe3+、Cu2+、Zn2+等，這些異常升高的金屬離子水平會啟動機體的級聯(lián)放大效應(yīng)，與Aβ的沉積、Tau蛋白的磷酸化緊密相關(guān)，進而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[39]。因此，調(diào)節(jié)腦內(nèi)金屬離子水平對于AD的治療至關(guān)重要。馬冬雪等[40]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿復(fù)方有效組分可上調(diào)AD細胞模型的ADAM10表達，增強APP的非淀粉樣代謝通路，減少Aβ積聚，達到對于AD的治療效果。李雪霞[41]研究結(jié)果顯示，淫羊藿、黃芪、葛根有效組分復(fù)方可通過上調(diào)鐵調(diào)素(HAMP)的表達，促進APP水解關(guān)鍵酶ADAM10和ADAM17的表達，抑制BACE1的表達，達到減少Aβ的生成，從而改善小鼠的記憶與學(xué)習(xí)功能。由此表明，淫羊藿復(fù)方可通過調(diào)節(jié)HAMP的表達來改善腦金屬離子水平，進而減少Aβ樣蛋白在腦內(nèi)的沉積。董賢慧等[42]通過研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿等復(fù)方有效組分可上調(diào)AD模型小鼠大腦皮質(zhì)FPN1的表達，抑制AD小鼠腦Fe3+的超載，緩解腦內(nèi)金屬離子失衡帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，緩解AD的癥狀。

綜上所述，淫羊藿的主要成分ICA、ICS Ⅱ、ICT對AD的防治有效，可能與抗β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白高度磷酸化、調(diào)節(jié)大腦炎癥、改善激素相關(guān)信號通路、改善線粒體功能損傷拮抗氧化應(yīng)激作用、協(xié)調(diào)腦內(nèi)金屬離子水平等方面有關(guān)，但具體機制尚不太明確。目前對淫羊藿的多數(shù)研究處于藥效及機制等方面的初期階段，相信隨著研究者們對于淫羊藿的藥理藥效及機制的不斷研究完善，淫羊藿有望成為臨床上AD治療的理想中藥。