兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎的病因與臨床特征及評估和治療策略

王能里，王建設(shè)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科（上海 200000）

2022 年年初，英國公共衛(wèi)生局監(jiān)測到不明原因嚴(yán)重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology，ASHep-UA）患兒的病例數(shù)較以往明顯增加，并于4月5日向世界衛(wèi)生組織（WHO）報告兒童ASHep-UA 疫情[1]。4 月15日，WHO 發(fā)布首份通告；4 月23日，WHO修訂兒童ASHep-UA 定義，鼓勵報告符合定義的病例并開展相關(guān)調(diào)查研究[2]。截至6月22日，全球范圍內(nèi)已有來自歐洲、美洲、東南亞等地的33 個國家共報告了920 例疑似病例，其中至少45（4.9%）例需肝移植、18（2.0%）例死亡[3]。

雖然美國和歐洲均報告了ASHep-UA 病例，但美國CDC表示：在2018年1月至2022年3月間，因急性肝炎至急診就診的患兒（≤11歲）數(shù)保持穩(wěn)定；2021年10月后，因急性肝炎住院的11 歲以下患兒數(shù)量也未增加[4]。歐洲罕見肝病網(wǎng)絡(luò)組織的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：2022年1 月至3月，嚴(yán)重急性肝炎的病例并未增加[5]。因此，ASHep-UA 并不是今年才出現(xiàn)的疾病。由于缺乏相應(yīng)的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，尚不清楚2022 年后我國ASHep-UA 病例數(shù)是否增加。目前，國內(nèi)暫無相關(guān)病例報告。鑒于ASHep-UA 病因未明、重癥占比較高，已引起廣泛的社會關(guān)注、專家學(xué)者的高度重視。國家衛(wèi)生健康委辦公廳亦于6 月14 日發(fā)布了《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）》[6]。

本文將從兒科醫(yī)生的角度，通過梳理現(xiàn)有已公開的資料，嘗試回答以下幾個問題：①怎么定義ASHep-UA；②可能的病因是什么；③具有怎樣的臨床表現(xiàn)；④如何評估和治療，以期增強(qiáng)兒科臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識和處治能力。

1 ASHep-UA的定義

自ASHep-UA疫情發(fā)生后，WHO于2022年4月15日發(fā)布了ASHep-UA的定義，包括確診病例、疑似病例和關(guān)聯(lián)病例[1]；4 月23日，WHO 分別對確診病例、疑似病例和關(guān)聯(lián)病例的定義進(jìn)行了修訂，并注明：存在可解釋臨床表型的其它病因的病例應(yīng)被排除[2]。此后，WHO于5月27日和6月24日發(fā)布的2份通告均沿用了該定義。根據(jù)該定義，確診病例的定義為暫缺。

歐洲疾病預(yù)防和控制中心（ECDC）于6月2日發(fā)布的《Hepatitis of unknown origin -Reporting Protocol 2022（Version 3.0）》，對ASHep-UA 的定義與WHO 的定義相似，但歐洲CDC 明確指出：由特定感染、藥物毒性、遺傳代謝缺陷、自身免疫性疾病引起的嚴(yán)重急性肝炎病例不應(yīng)被報告[7]。同時要求在已報告的病例中，剔除經(jīng)后續(xù)評估證實(shí)不符合疑似病例和關(guān)聯(lián)病例診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例。

根據(jù)英國公共衛(wèi)生局發(fā)布的《Technical briefing 3》，英國保留了確診病例的定義[8]。確診病例和疑似病例的主要差別：10歲及以下的病例被定義為確診病例；11 至15 歲的病例則被定義為疑似病例。英國公共衛(wèi)生局同時指出：應(yīng)在除外嗜肝病毒感染、其他肝?。òùx性疾病、遺傳性疾病、先天性疾病或機(jī)械性因素等）的急性發(fā)作，再報告病例。

我國衛(wèi)健委要求在診斷ASHep-UA時，排除藥物毒性、常見非肝炎病毒感染、遺傳代謝病、自身免疫性疾病等病因，具體定義如下[6]：①確診病例：暫缺；②疑似病例：自2021年10月1日起發(fā)生的急性肝炎（排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染），ALT 或AST>500U/L，且年齡在16歲及以下；③關(guān)聯(lián)病例：自2021年10月1日起發(fā)生的任何年齡的急性肝炎（排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染），且有疑似病例密切接觸史。

2 ASHep-UA的可能病因

根據(jù)已公開的資料，報告病例之間缺乏流行學(xué)關(guān)聯(lián)，也無家庭聚集性發(fā)病現(xiàn)象。目前，ASHep-UA 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。英國公共衛(wèi)生局于5月19日發(fā)布的《Technical briefing 3》提出6 種不同的假說[8]，包括：（1）常見的腺病毒株感染，但可能存在：①SARSCoV-2流行期間暴露減少導(dǎo)致宿主對腺病毒感染異常敏感或應(yīng)答；②短期內(nèi)大量病例感染導(dǎo)致腺病毒感染相關(guān)的罕見不良反應(yīng)增加；③前期SARS-CoV-2 或其它病毒感染導(dǎo)致宿主對腺病毒感染異常敏感或應(yīng)答；④合并SARS-CoV-2或其它病毒感染導(dǎo)致宿主對腺病毒感染異常敏感或應(yīng)答；⑤或特定的藥物、毒物或者環(huán)境暴露導(dǎo)致宿主對腺病毒感染異常敏感或應(yīng)答等情況；（2）腺病毒的新變異株感染；（3）SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)的某種綜合征；（4）特定的藥物、毒物或者環(huán)境暴露；（5）新的病原感染；（6）SARS-CoV-2 的新變異株感染。6種假說中，主要的假設(shè)仍與腺病毒感染有關(guān)[6]。

腺病毒感染作為ASHep-UA 患兒的病因存在爭議。支持腺病毒感染可能是ASHep-UA病因的依據(jù)包括：①在ASHep-UA患兒血和糞等樣本中，腺病毒是最常被檢出的病毒，英國病例的陽性率為65%，美國為45%，均以腺病毒F41 型感染為主[4]；②英國監(jiān)測到ASHep-UA 病例數(shù)（主要累及5 歲及以下兒童）的增加與腺病毒流行高度吻合[8]；③已報道腺病毒感染可引起健康兒童發(fā)生嚴(yán)重急性肝炎[9]，甚至是健康兒童發(fā)生急性肝衰竭的可能病因[10]。因此，將腺病毒作為ASHep-UA的可能病因具有一定的合理性。

不支持腺病毒感染是兒童ASHep-UA可能病因的依據(jù)包括：①通常病毒性肝炎患兒血中病毒載量較高，比如EB病毒、嗜肝病毒等感染引起的急性肝炎。但英國報告的ASHep-UA 患兒血中腺病毒的滴度較低；②已報告的ASHep-UA 病例以16 歲以下健康兒童為主。在免疫功能健全病人中，腺病毒主要引起胃腸道感染，發(fā)生急性肝炎的情況比較少見。目前尚無腺病毒F41型引起嚴(yán)重急性肝炎的病例報道；③9例完成腺病毒免疫組化，肝細(xì)胞均對腺病毒特異性抗體無免疫反應(yīng)；且1 例完成肝組織的腺病毒PCR，結(jié)果為陰性[11-12]。ASHep-UA 患兒肝組織病理表現(xiàn)與腺病毒肝炎也存在明顯差異[13]。

也有推測SARS-CoV-2 感染可能與ASHep-UA 有關(guān)。SARS-CoV-2 含有與超抗原葡萄球菌腸毒素B（SEB）高度相似的基序[14]。動物研究發(fā)現(xiàn)：SEB重復(fù)刺激可顯著加重腺病毒感染導(dǎo)致的DBA/2 鼠肝損傷[15]。有學(xué)者提出：SARS-CoV-2 感染后，腸道反復(fù)釋放棘突蛋白作為超抗原激活T 細(xì)胞；后續(xù)發(fā)生的腺病毒感染可誘導(dǎo)Ⅰ型免疫，產(chǎn)生過量炎癥因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，發(fā)生嚴(yán)重急性肝炎[16]。研究表明，SARS-CoV-2 感染后，胃腸道病毒核酸可檢出時間明顯長于呼吸道[17]。因此，該假說具有一定的合理性，但需要進(jìn)一步深入的調(diào)查研究予以證實(shí)。

3 ASHep-UA的臨床表現(xiàn)

截至6 月22日，WHO 接到920 例ASHep-UA 病例報告，但僅422例有年齡和性別信息，其中202（48%）例為男性；發(fā)病年齡可為1月至16歲，絕大多數(shù)（78%）病例的發(fā)病年齡小于6歲[3]。美國要求報告病例的發(fā)病年齡必須小于或等于10歲，截至6 月22日，共報告了305例，50%為男性，中位發(fā)病年齡為2歲[4]。截至6 月30日，ECDC共接到473例ASHep-UA病例報告，76.1%的病例發(fā)病年齡小于或等于5歲[18]。

報告病例的轉(zhuǎn)氨酶均顯著升高，多數(shù)病例在2 000 IU/L以上[13]，常伴有黃疸和大便色淺，多數(shù)病例在發(fā)病前有胃腸道癥狀。根據(jù)英國公共衛(wèi)生局發(fā)布的數(shù)據(jù)[8]，約68.8%的病例有黃疸、42.7%有大便色淺；嘔吐（57.6%）是最常見的胃腸道癥狀，然后依次是腹瀉（43.1%）、腹痛（36.1%）和惡心（25.7%）；此外，約48.6%的病例出現(xiàn)神軟乏力、28.5%有發(fā)熱、18.1%有呼吸道癥狀。WHO 的數(shù)據(jù)顯示ASHep-UA 患兒最常見的臨床表現(xiàn)包括惡心嘔吐（54%）、黃疸（49%）、神軟乏力（45%）和腹痛（45%）[3]。

在美國阿拉巴馬州之前報告的9 例ASHep-UA 患兒中，鞏膜黃染是最常見的陽性體征（n=8），其次是肝大（n=7），脾大（n=1）并不常見[12]。以色列報告的5例患兒也有類似結(jié)果：5例有黃疸，4例有肝大，未發(fā)現(xiàn)脾大[13]。值得注意的是，ASHep-UA 患兒體格檢查可無明顯陽性體征。

4 ASHep-UA的評估和治療策略

根據(jù)ASHep-UA 的定義，報告疑似病例或關(guān)聯(lián)病例需排除可解釋患兒表型的已知病因，包括藥物毒性、免疫性疾病、已知病原感染、遺傳代謝病、以及機(jī)械性梗阻等。與藥物性肝損傷（DILI）鑒別時，應(yīng)詳盡地詢問3 月內(nèi)用藥史，具有肝毒性的藥物或毒物暴露史是診斷DILI 的重要線索；在排除《藥物性肝損傷診治指南》列出的其他肝病后，通過因果關(guān)系評估可確定可疑藥物與肝損傷的關(guān)聯(lián)程度[19]。與免疫性肝損傷鑒別時，應(yīng)首先鑒別自身免疫性肝炎（AIH）和巨細(xì)胞肝炎合并自身免疫性溶血性貧血（GCH-AHA），評估自免肝抗體、免疫球蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和Coombs試驗，必要時肝活檢明確[20]；若合并發(fā)熱，還需注意鑒別川崎病、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）、嗜血細(xì)胞綜合征等。與感染性肝損傷鑒別時，需鑒別嗜肝病毒感染、以及常見的非肝炎病毒感染，包括EB 病毒和CMV 感染等[6]；臨床實(shí)踐中應(yīng)注意到EB病毒感染在國內(nèi)較為常見，但發(fā)生嚴(yán)重急性肝炎的比例較低[21]，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染更是如此。與遺傳代謝病鑒別時，應(yīng)鑒別肝豆?fàn)詈俗冃?、線粒體病、糖代謝缺陷、脂肪酸氧化障礙、非酒精性脂肪性肝炎等；臨床上鑒別困難時，可行基因檢測和肝活檢。與機(jī)械性因素鑒別，依賴于影像學(xué)檢查。

所有報告病例均應(yīng)排除甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染。然后，在疾病早期采集血、痰、糞等標(biāo)本完成其它病原學(xué)評估；若臨床需要行肝活檢，可留取肝組織做病原學(xué)評估。血標(biāo)本可進(jìn)行PCR（建議全血、血漿/血清均檢測）和特異性抗體檢測，包括SARS-CoV-2（推薦同時檢測核酸和特異性抗體）、EB病毒、CMV、單純皰疹病毒1型/2型、細(xì)小病毒B19、腸道病毒、人皰疹病毒6型/7型等。存在呼吸道癥狀時，留取呼吸道標(biāo)本檢測流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體、腺病毒等。存在嘔吐腹瀉時，可留取糞標(biāo)本檢測腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等。感染中毒癥狀明顯時，應(yīng)送檢血細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。上述病原學(xué)評估為陰性時，可對血、肝組織進(jìn)行宏基因組學(xué)第二代測序檢測[6]。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）》，兒童ASHep-UA的治療以對癥支持治療為主[6]：①注意休息，減少體力消耗，必要時臥床休息；②營養(yǎng)支持，保證熱卡和維生素攝入，經(jīng)口攝入不足可靜脈補(bǔ)液，保持大便通暢；③保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，避免低血糖，糾正低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒；④恰當(dāng)使用保肝藥物，存在膽汁淤積時可利膽治療。若病情進(jìn)展發(fā)生急性肝衰竭，可參考該指南中“肝衰竭治療”部分[6]、或者北美小兒胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會發(fā)布的相關(guān)指南[22]。

5 小結(jié)

本文對兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎的定義、病因、臨床特征及評估和治療策略進(jìn)行了論述，可供相關(guān)專業(yè)臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)與借鑒。隨著我國兒科臨床醫(yī)生對兒童ASHep-UA認(rèn)識的提高和全國性多中心監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的建立，我國將來也可能會報告兒童ASHep-UA 病例。國家衛(wèi)生健康委員會已發(fā)布相關(guān)診療指南，在未來報告兒童ASHep-UA 疑似病例時，國內(nèi)社會應(yīng)不必感到恐慌。對嚴(yán)重急性肝炎患兒進(jìn)行充分評估、積極開展發(fā)病機(jī)制研究，有助于揭開兒童ASHep-UA 的神秘面紗。

（利益沖突：無）