Toll樣受體在代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

徐子媛，安 凱，劉 雨，李校天

1.河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056000； 2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)取代原有命名非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是指除了酒精和其他明確肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。包括單純性脂肪性肝病及由其演變的脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。隨著人們生活條件的改善和生活方式的改變，MAFLD的發(fā)病率持續(xù)升高，已經(jīng)成為了全球普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題[3]。MAFLD的患病率在未來(lái)幾十年內(nèi)預(yù)計(jì)不會(huì)降低[4]。因此，探索MAFLD的發(fā)病機(jī)制，尋找明確的臨床治療藥物尤為重要。本文就MAFLD的發(fā)病機(jī)制及益生菌對(duì)MAFLD的治療作用綜述如下。

1 腸道微生物群的變化促進(jìn)了MAFLD的進(jìn)展

腸道微生物群的組成變化與MAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸-肝軸被認(rèn)為在MAFLD的發(fā)展和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[5]。腸道微生物群是微生物復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，由100萬(wàn)億種不同種類(lèi)的細(xì)菌組成，其細(xì)胞數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍[6]。腸道和肝臟之間通過(guò)肝門(mén)系統(tǒng)有解剖關(guān)系?；谶@種關(guān)系，腸道微生物的細(xì)菌產(chǎn)物和代謝物可以通過(guò)腸道屏障，經(jīng)過(guò)腸-肝循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)肝臟，并通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致肝臟疾病[7]。研究[8]表明，長(zhǎng)期攝入高脂飲食會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失衡，腸道菌群失衡可導(dǎo)致有害菌增多，增多的有害菌群使腸道的通透性增加，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的菌群紊亂及過(guò)增。

腸道微生物群是Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)配體的來(lái)源，它們的組成變化是肝臟中TLR信號(hào)激活的潛在觸發(fā)因素[9]。腸道菌群紊亂時(shí)，增多的不利菌群可通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，肝臟中的TLR信號(hào)被激活，其下游分子，如促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子在MAFLD中增加[10]，導(dǎo)致肝細(xì)胞的死亡、肝臟的損傷[11]。因此，腸道微生物群的變化促進(jìn)了MAFLD的進(jìn)展。

2 TLR與MAFLD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)

TLR是免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)最早的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)，在固有免疫應(yīng)答中識(shí)別病原微生物的病原相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，激活先天性免疫應(yīng)答，還引起細(xì)胞因子的釋放[12]。TLR廣泛分布于肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和膽管內(nèi)皮細(xì)胞，其表達(dá)與PAMP的刺激有關(guān)[13]。常見(jiàn)的與MAFLD有關(guān)的TLR包括TLR2、TLR4、TLR5、TLR9，它們的配體分別是肽聚糖、脂多糖、鞭毛蛋白和細(xì)菌DNA[14-16]。TLR介導(dǎo)的信號(hào)主要通過(guò)兩種途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)，即“MyD88依賴性途徑”和“MyD88非依賴性途徑”[17]。脂多糖是革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁外層的主要成分，也稱(chēng)內(nèi)毒素，是肝損傷中的一個(gè)重要因子，它能激發(fā)機(jī)體引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[18]。TLR4是脂多糖的PRR，表達(dá)于各種肝臟細(xì)胞中，通過(guò)MyD88依賴途徑與脂多糖結(jié)合并激活NF-κB通路，它的激活導(dǎo)致許多促炎、抗病毒、抗菌因子的產(chǎn)生[19]。研究[20]發(fā)現(xiàn)，TLR4基因缺陷和肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞失活均能夠使高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠肝臟功能障礙減輕，表明肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞上TLR4的表達(dá)是NAFLD疾病進(jìn)程的重要因素。TLR信號(hào)在健康肝臟中被抑制，但當(dāng)病原微生物和細(xì)菌來(lái)源的分子被輸送到肝臟時(shí)被激活，產(chǎn)生抗菌和抗病毒細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-β和干擾素[21]，這些細(xì)胞因子持續(xù)升高會(huì)損傷肝細(xì)胞。

3 TLR與MAFLD相關(guān)的肝纖維化、肝硬化

隨著肝損傷的發(fā)展，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)進(jìn)一步增加，出現(xiàn)肝纖維化。隨著肝纖維化的發(fā)展，肝組織逐漸被細(xì)胞外基質(zhì)和再生結(jié)節(jié)替代，形成肝硬化。TLR4信號(hào)通過(guò)MyD88依賴途徑可以激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化[22]。在HSC中，脂多糖與TLR4結(jié)合導(dǎo)致黏附分子和趨化因子的產(chǎn)生增加，如血管細(xì)胞黏附蛋白和甲基受體趨化性蛋白[23]。黏附分子吸引庫(kù)普弗細(xì)胞，這些被招募的庫(kù)普弗細(xì)胞分泌促纖維化的TGF-β信號(hào)，它與HSC上的TGF-β受體結(jié)合，刺激肝細(xì)胞分泌膠原蛋白，并且TLR4下調(diào)靜止期HSC上的TGF-β受體和激活膜結(jié)合抑制劑(BMP and activin membrane bound inhibitor,BAMBI)以增強(qiáng)TGF-β介導(dǎo)的HSC激活和膠原生成[24]。研究表明，TLR4信號(hào)通過(guò)提高HSC對(duì)TGF-β的敏感性來(lái)促進(jìn)肝臟纖維化，TLR4-MyD88途徑已被證明通過(guò)增強(qiáng)TGF-β信號(hào)促進(jìn)小鼠膽管粘合模型中的肝纖維化[25]。Liu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4基因敲除小鼠在膽管粘合和碳四氯化物誘導(dǎo)的肝纖維化模型中肝纖維化程度明顯下降。所以，通過(guò)對(duì)TLR4靶點(diǎn)的合理干預(yù)，能夠?qū)Ω卫w維化產(chǎn)生較好的阻斷作用。

4 益生菌的概念及其益處

根據(jù)FAO/WHO的定義，益生菌是指對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定積極作用的活性微生物的總稱(chēng)[27]。益生菌是傳統(tǒng)發(fā)酵食品，可分成三大類(lèi)：(1)乳桿菌類(lèi)(如嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、詹氏乳桿菌、拉曼乳桿菌等)；(2)雙歧桿菌類(lèi)(如長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等)；(3)革蘭陽(yáng)性球菌(如糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等)[28]。

雙歧桿菌和乳酸桿菌被廣泛用作益生菌，因?yàn)檫@些細(xì)菌可以通過(guò)產(chǎn)生乳酸和其他抗菌物質(zhì)來(lái)抑制革蘭氏陰性致病菌的擴(kuò)張[29]。益生菌通常存在于腸道中，但在致病條件下，益生菌的數(shù)量減少。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明益生菌對(duì)脂肪肝小鼠模型有顯著的治療作用。向高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠施用益生菌可以預(yù)防肝硬化的發(fā)作，并改善肝硬化和肝纖維化[30]。補(bǔ)充益生菌制劑的混合物可以通過(guò)增加腸道有益細(xì)菌和減少有害細(xì)菌來(lái)緩解高脂或高糖飲食引起的肥胖，進(jìn)而治療MAFLD[31]。Liang等[32]給NAFLD小鼠服用復(fù)合益生菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群失調(diào)和肝臟脂質(zhì)沉積均改善。因此，補(bǔ)充益生菌有望逆轉(zhuǎn)腸道微生物群的表型，從而改善健康狀況[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)，口服補(bǔ)充雙歧桿菌及果糖-寡糖和改變生活方式，改善了ALT、膽固醇、TNF-α、脂蛋白、血清中的內(nèi)毒素，改善了非酒精性脂肪性肝炎患者的IR、肝硬化及非酒精性脂肪性肝炎活動(dòng)指數(shù)。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈地表明益生菌在MAFLD治療中起著積極作用。

益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)恢復(fù)腸道微生物群，降低血清脂多糖和肝臟TLR4的水平，抑制血液中的內(nèi)毒素循環(huán)，抑制炎癥指標(biāo)，包括血清脂多糖水平和嚙齒動(dòng)物肝臟TNF-α、IL-1和INF-γ的表達(dá)[35]，從而延緩或防止MAFLD的進(jìn)展。國(guó)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用益生菌后，可以降低MAFLD患者的血清氨水平、減少內(nèi)毒素血癥及改善臨床癥狀[36]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，MAFLD中病原菌的水平增加，細(xì)菌成分經(jīng)TLR配體易位到門(mén)靜脈。TLR配體刺激TLR表達(dá)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α和IL-1β，促進(jìn)脂質(zhì)積累和肝細(xì)胞死亡。益生菌可以改善NAFLD中的腸道菌群紊亂，通過(guò)TLR4信號(hào)通路減少內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，并導(dǎo)致肝臟TLR4表達(dá)減少。因此益生菌可以改善肝臟炎癥，從而延緩或防止MAFLD進(jìn)展。益生菌補(bǔ)充可以實(shí)現(xiàn)腸道菌群的平衡，這表明針對(duì)腸道菌群的飲食干預(yù)將提供一種新的方法來(lái)預(yù)防和治療MAFLD。因此，更好地了解個(gè)體腸道菌群和理想的益生菌菌株將是治療MAFLD新的治療方法。