絕經后女性高血壓患者雌二醇及同型半胱氨酸水平與血壓晝夜節(jié)律變化對認知功能的影響

柏慧，殷曉明，唐文娟，殷蘭芳，劉芳芳

安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院全科醫(yī)學科，安慶 246003

女性高血壓發(fā)病率在絕經后開始上升，可能與體內雌激素下降導致腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性升高、交感神經活性升高、鹽敏感、血管內皮功能失調有關[1]，而高血壓是輕度認知障礙(MCI)的危險因素[2]。作為一類高血壓病的特殊人群，其MCI的發(fā)生率更高。而MCI作為介于正常老化和阿爾茨海默病(AD)的過渡階段，若不加干預，每年有10%～15%的MCI患者轉變?yōu)锳D，故如何預防絕經后高血壓患者出現(xiàn)MCI，意義重大。本研究旨在探討絕經后女性高血壓患者雌二醇(E2)、同型半胱氨酸(Hcy)的變化及血壓晝夜節(jié)律改變與其認知功能發(fā)生損害的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年4月至2020年12月在安慶市立醫(yī)院老年病科及全科醫(yī)學科就診的絕經后女性高血壓患者51例。高血壓的診斷標準參照《中國高血壓防治指南2010》[3]：在未服用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。或既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物的患者。

參照《2011中國癡呆與認知障礙診治指南》[4]，應用蒙特利爾認知評估(MoCA)量表進行認知功能評估。MoCA量表主要包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8個領域的11個檢查項目，總分30分。評分≥26分為認知功能正常，<26分為MCI。依據評估結果將患者分為輕度認知障礙(MCI)組(n=27)和認知正常組(n=24)。MCI組年齡(61.22±9.98)歲，認知正常組年齡(58.75±8.03)歲。兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、一般生化檢查結果[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、空腹血漿葡萄糖(FPG)]均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

排除標準：①合并冠心病、婦科疾病、血液病、惡性腫瘤終末期、嚴重肝腎功能損害、嚴重感染、重度心力衰竭、2型糖尿病、高脂血癥等疾病；②明確診斷為癡呆，存在可引起認知功能障礙的腦部疾病(如額顳葉變性、多系統(tǒng)萎縮、帕金森病等)，6個月內發(fā)生過急性腦血管疾病(包括腦梗死、腦出血)；③合并焦慮癥、抑郁癥或正在服用抗焦慮、抗抑郁類藥物；④存在嚴重聽力障礙、視力障礙；⑤4周內使用過抗凝類、性激素類等可能影響糖、脂代謝及血清Hcy水平藥物者。

本研究獲得安慶市立醫(yī)院倫理委員會批準，入組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血生化檢查 兩組患者均于清晨空腹采集靜脈血約5 mL，使用化學發(fā)光法檢測血清E2以及Hcy水平。TG、TC、HDL、LDL、FPG測定采用全自動生化檢測儀。

1.2.2 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測 使用美國ABPM6100無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓檢測儀監(jiān)測患者動態(tài)血壓變化，將監(jiān)測儀袖帶固定于患者右上臂，監(jiān)測期間保持正常作息規(guī)律，避免劇烈活動與夜間工作。日間(6:00—22:00)，每間隔30 min測量1次；夜間(22:00—次日6:00)，每間隔1 h測量1次。本研究納入對象監(jiān)測數(shù)據有效率達85%以上。

根據夜間血壓下降率判斷血壓晝夜節(jié)律，10%≤夜間血壓下降率<20%為正常杓型，即正常血壓晝夜節(jié)律；否則為非杓型，非杓型又可分為淺杓型(<10%)、超杓型(≥20%)和反杓型(<0%)，后三者均為異常血壓晝夜節(jié)律。當收縮壓與舒張壓結果不一致時，以收縮壓為準。

2 結果

2.1 血清E2和Hcy檢查結果比較 MCI組E2水平低于認知正常組，而Hcy水平高于認知正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清E2、Hcy結果比較

2.2 血壓晝夜節(jié)律比較 MCI組血壓晝夜節(jié)律異常率為81.48%(22/27)，認知正常組血壓晝夜節(jié)律異常率為54.17%(13/24)。MCI組血壓晝夜節(jié)律異常率明顯高于認知正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血壓晝夜節(jié)律比較[例(%)]

3 討論

絕經后女性高血壓患者認知功能障礙的發(fā)生率上升，引起人們的廣泛關注[5]。絕經后高血壓患者發(fā)生認知功能障礙的機制很復雜，雌激素、Hcy以及晝夜血壓節(jié)律變化與絕經后高血壓患者認知功能障礙的關系是研究熱點。

E2除了有促進和維持女性生殖以及生理功能外，對認知功能變化也有一定影響。Yaffe等[6]研究證實內源性雌激素水平低的絕經后老年女性人群更易出現(xiàn)認知功能的下降。Kamel等[7]亦通過實驗證實絕經后雌激素水平的降低加快了絕經后女性認知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。雌激素影響認知功能的作用機制可能包括保護腦神經元細胞、促進乙酰膽堿合成、抗氧化應激、增加腦血流量、調節(jié)載脂蛋白E表達及改善糖代謝等[8]。Kantarci等[9]發(fā)現(xiàn)絕經后5月至3年的女性應用17β-雌二醇治療，腦內Aβ蛋白沉積較安慰劑組減少，癡呆風險亦降低。2018版《中國絕經管理與絕經激素治療指南》指出，在絕經期或絕經早期雌激素下降階段開始應用雌激素，對女性的認知具有保護作用[10]。因此嚴格掌握雌激素替代治療的適應證和禁忌證，并在絕經早期應用可以延緩MCI的發(fā)生。

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個中間產物，高血Hcy水平可導致血管內皮損傷[11]，為心血管疾病的獨立危險因素。周曉丹等[12]證實高血壓人群中血清Hcy水平明顯高于同齡正常血壓人群。國外有研究[13]發(fā)現(xiàn)Hcy能預測從MCI向AD的轉化及AD患者認知功能的進行性衰退。國內亦有研究[14]證實癡呆患者Hcy水平升高與癡呆患者病情嚴重程度呈顯著正相關。黃曉渝等[15]研究顯示絕經后女性高血壓患者的雌二醇水平與血Hcy及血壓均呈負相關。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，與認知正常組相比，MCI組的血清雌二醇水平更低，同時伴隨著Hcy水平的升高。Hcy參與認知功能損害的可能機制包括氧化損傷、神經毒性、低甲基化、增加Aβ神經毒性、tau蛋白過度磷酸化、脂代謝基因異常、基因表達調控異常等[16]。因此對血Hcy升高的絕經后高血壓患者，應盡早進行認知功能評估，及早發(fā)現(xiàn)MCI患者，并干預延緩認知障礙的發(fā)展。

血管內皮功能障礙是高血壓導致認知功能障礙的又一重要機制。Quyyumi等[17]通過前瞻性研究證實，絕經后女性的內皮功能受損是高血壓的獨立危險因素。此后Hodgson等[18]通過對163例接受治療的高血壓患者和91例未經治療的血壓正常者進行24 h動態(tài)血壓和血管舒張功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血管內皮功能障礙與高血壓異常晝夜血壓節(jié)律的發(fā)生發(fā)展相關。王璐等[19]證實絕經后高血壓患者的異常血壓節(jié)律與MCI的發(fā)生具有相關性。亦有研究[20]認為，長期的血壓波動增強，血管順應性降低，造成血管內膜和內彈力纖維損傷。血流速度緩慢，導致腦循環(huán)灌注不足，增加MCI的發(fā)病率。本實驗同樣發(fā)現(xiàn)MCI組的晝夜血壓節(jié)律損傷更明顯。晝夜血壓節(jié)律異常導致認知損害的可能機制為：①非杓型及反杓型高血壓患者的夜間血壓長期無明顯下降，損傷心腦血管內皮功能，加速血管動脈粥樣硬化的進展，引起大腦長期慢性缺血缺氧，造成腦白質病變，引發(fā)認知功能損害；②超杓型高血壓患者夜間長時間低血壓引發(fā)顱內低灌注，造成腦組織慢性缺血缺氧，最終導致認知功能障礙[21]。

綜上所述，對絕經后高血壓患者密切監(jiān)測雌二醇及同型半胱氨酸水平，同時進行動態(tài)血壓評估，了解晝夜血壓節(jié)律變化，有助于臨床醫(yī)師制定合理的降壓方案，從而更好地預防MCI的發(fā)生發(fā)展。