老年骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)狀及進(jìn)展

于龍，王亮

1.中國人民解放軍第四醫(yī)學(xué)中心骨科，北京 100091；2.中國人民解放軍第八醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科

1 老年骨質(zhì)疏松癥定義和特點(diǎn)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病，隨著年齡增長發(fā)病率增高[2]。聯(lián)合國將年齡在60～79歲的老年人稱為“年輕老人”(Younger elderly)，年齡在80歲及以上稱為“高齡老人”(The oldest old)。中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將“60歲”作為老年人口界定年齡[3-4]。

老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制是多方面的，不健康生活方式和增齡造成的器官功能減退是骨質(zhì)疏松癥高發(fā)的主要原因。不平衡膳食、靜坐生活方式、日照過少、吸煙、飲酒、藥物使用等因素不僅影響基礎(chǔ)骨量積累水平，也導(dǎo)致中老年人群的骨量流失，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除內(nèi)分泌因素外，多種細(xì)胞因子也影響骨代謝，降低成骨活性。鈣和維生素D攝入不足，皮膚中維生素D原向維生素D轉(zhuǎn)化不足，腎功能減退，維生素D羥化不足。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)成骨分化能力下降。肌肉衰退，對骨骼應(yīng)力刺激減少，對骨代謝調(diào)節(jié)障礙。這些都影響骨代謝，造成骨丟失、骨結(jié)構(gòu)損害，形成骨質(zhì)疏松。此外，老年人往往是多種器官的疾病共存，這些疾病，以及相關(guān)的治療藥物，都可能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[5-12]。

2 老年骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)狀

2018年10月國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國40～49歲人群骨質(zhì)疏松癥患病率為3.2%，其中男性為2.2%，女性為4.3%[13]。骨質(zhì)疏松帶來的最大危害是骨折，65歲以上人群發(fā)生率最高。全球每3秒鐘就發(fā)生1例骨質(zhì)疏松性骨折，約50%女性和20%男性在50歲后會(huì)遭遇初次骨質(zhì)疏松性骨折，初次骨質(zhì)疏松性骨折患者有50%將會(huì)發(fā)生再次骨質(zhì)疏松性骨折[14]。居民對骨質(zhì)疏松癥認(rèn)知普遍不足，在骨質(zhì)疏松癥患者中，知曉自己患病比例也較低[13]。

3 老年骨質(zhì)疏松癥的細(xì)胞及分子學(xué)機(jī)制

3.1 骨重建過程 骨重建可分為5個(gè)階段：(1)激活階段;(2)成熟破骨細(xì)胞的再吸收階段會(huì)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶來消化礦物質(zhì)和有機(jī)基質(zhì);(3)逆轉(zhuǎn)期;(4)骨形成階段;(5)終止階段等量的骨基質(zhì)被吸收和形成，形成階段將終止[15-20]。

3.2 參與骨重建細(xì)胞

3.2.1 破骨細(xì)胞 為了實(shí)現(xiàn)其完整的功能，需要破骨細(xì)胞祖細(xì)胞分化并成熟發(fā)展為破骨細(xì)胞。這個(gè)過程從造血干細(xì)胞開始。造血干細(xì)胞在分化為多能祖細(xì)胞之前具有自我更新的能力[18]。

3.2.2 成骨細(xì)胞 靶向成骨細(xì)胞以刺激骨形成超過骨吸收的策略，與直接抑制破骨細(xì)胞不同，在治療骨質(zhì)疏松上還沒有得到很好發(fā)展，盡管已經(jīng)取得了進(jìn)展[21-29]。

3.2.3 骨細(xì)胞 骨細(xì)胞是成熟骨組織中的主要細(xì)胞，通過釋放激素和感知骨骼中的機(jī)械負(fù)荷充當(dāng)骨重構(gòu)的主要調(diào)節(jié)劑[30]。

4 老年骨質(zhì)疏松癥的診斷

老年骨質(zhì)疏松癥的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測定、影像學(xué)檢查及必要的生化測定。臨床上診斷老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)包括兩方面:確定是否為骨質(zhì)疏松癥和排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

骨密度是指單位體積(體積密度)或者單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度及骨測量方法較多，不同方法在骨質(zhì)疏松癥的診斷、療效監(jiān)測以及骨折危險(xiǎn)性評估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測量方法有雙能X線吸收檢測法(DXA)、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(QCT)、外周DXA和定量超聲(QUS)等。

目前多國指南公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA測量的結(jié)果，見表1。其主要測量部位是中軸骨，包括:腰椎和股骨近端。

表1 基于DXA骨密度T值骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]

QCT是在CT設(shè)備上，應(yīng)用已知密度的體模(phantom)和相應(yīng)的分析軟件測量骨密度的方法。該方法可分別測量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度，可較早地反映骨質(zhì)疏松早期松質(zhì)骨的丟失狀況[32-35]。

QUS定量超聲測量主要是感興趣區(qū)(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結(jié)構(gòu)對聲波反射和吸收所造成超聲信號的衰減結(jié)果，通常測量部位為跟骨[36]。

胸腰椎X線側(cè)位平片可作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法[37]。

5 老年骨質(zhì)疏松癥的治療

藥物治療對于改善骨量和減少骨折風(fēng)險(xiǎn)是必要的。治療骨質(zhì)疏松癥的藥物可分為抗骨吸收藥物和促骨形成藥物?？构俏账幬镙^促骨形成藥物應(yīng)用更廣泛。目前有6種抗骨吸收藥物在臨床使用:(1)雙膦酸鹽，這是治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，可以抑制破骨細(xì)胞活性，加速破骨細(xì)胞凋亡；(2)雌激素替代療法；(3)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(SERM)，旨在最大限度地減少雌激素藥物的副作用；(4)地舒單抗，抑制核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)；(5)艾地骨化醇(1α，25-二羥基-2β-[3-羥丙氧基]維生素D3)，具有強(qiáng)烈抑制骨吸收作用的類似物；(6)降鈣素，抑制破骨細(xì)胞二線藥物。促骨形成藥物包括甲狀旁腺激素類似物(PTHa)和骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗(romosozumab)。

5.1 鈣劑及維生素D 老年人尤其中、高齡段，營養(yǎng)低下和營養(yǎng)不良極為常見。充足的鈣攝入對獲得理想骨峰值，減緩骨丟失，改善骨礦化和維護(hù)骨骼健康有益。盡可能通過飲食攝入充足的鈣，飲食中鈣攝入不足時(shí)，可給予鈣劑補(bǔ)充。

國內(nèi)外指南推薦：充足的鈣和維生素D攝入對于防治骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要。鈣劑每日推薦攝入量為1 000～1 200 mg(1 000 mg/d，50～70歲男性；1 200 mg/d，≥51歲女性以及≥71歲男性)，如果可能的話通過飲食來實(shí)現(xiàn)，必要時(shí)(絕經(jīng)后女性及老年男性，接受骨質(zhì)疏松治療時(shí)，如飲食中鈣攝入<700 mg/d)補(bǔ)充鈣劑。維生素D每日推薦攝入量為800～1 000 U(對于50歲以上維生素D缺乏中等風(fēng)險(xiǎn)的成年人)。60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏的特點(diǎn)，結(jié)合2013年版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議，老年人群及老年骨質(zhì)疏松癥患者建議鈣劑攝入量為1 000～1 200 mg/d，維生素D3攝入量為800～1 200 U/d[38-40]?；钚跃S生素D能夠明顯升高腰椎骨密度，但似乎對髖部骨密度無明顯影響[41]?；钚跃S生素D及其類似物與雙膦酸鹽等藥物合用時(shí)可進(jìn)一步增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[42-43]。

此外，研究顯示：700～1 000 U/d維生素D可使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低19%，活性維生素D可使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低22%[44]。同時(shí)，活性維生素D較普通維生素D在預(yù)防骨量流失和降低骨折發(fā)生率方面更有優(yōu)勢[45]。

5.2 骨吸收抑制劑

5.2.1 雙膦酸鹽 雙膦酸類藥物可以有效降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，提高骨密度，對于可以口服且依從性較好的患者，給予阿侖膦酸鈉可以有效改善腰椎、股骨頸和全髖骨密度，并降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對于不能口服或依從性差的患者，可以選擇唑來膦酸，其可顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，并增加骨密度，是預(yù)防椎體骨折最有效的雙膦酸鹽類藥物[46-48]。

長時(shí)間使用雙膦酸鹽類藥物會(huì)增加非典型性股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)[49-50]，所以口服雙膦酸鹽5年[50]，或者唑來膦酸鈉用藥3年后，要對患者病情進(jìn)行評估[51]，不建議長期使用。此外，一些罕見的副作用，如嚴(yán)重的肌肉骨骼疼痛和心房顫動(dòng)，也與靜脈注射雙膦酸鹽有關(guān)，盡管其機(jī)制尚不清楚。對于骨質(zhì)疏松性骨折患者來說，沒有證據(jù)表明雙膦酸鹽類藥物會(huì)延遲骨折愈合，但可縮短椎體骨折融合時(shí)間[52-53]。

5.2.2 雷洛昔芬 雷洛昔芬是一種SERM。SERM與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素的作用后，可抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。

5.2.3 地舒單抗 地舒單抗是2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一種旨在靶向骨重建基本生物學(xué)途徑的藥物[55]。地舒單抗是一種人源IgG2單克隆抗體，可與RANKL結(jié)合，阻止RANKL激活其破骨細(xì)胞表面的受體。在臨床試驗(yàn)中，與接受雙膦酸鹽治療患者對比，接受地舒單抗治療的患者中觀察到更高的骨礦物質(zhì)密度(BMD)增加[56-57]。

5.2.4 降鈣素 降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的生物活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，并增加骨量。

5.2.5 艾地骨化醇 艾地骨化醇是一種活性形式的維生素D類似物，在日本多年來一直用于治療骨質(zhì)疏松癥[58]。

5.2.6 四烯甲萘醌 四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用[59-60]。

5.3 促骨形成藥物

5.3.1 PTHa PTHa是促骨形成的代表性藥物，國內(nèi)已上市的PTHa是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段。間斷使用小劑量PTHa(20 μg/次，皮下注射，1次/d)能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[61-62]。

網(wǎng)狀薈萃分析不同抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效性及安全性。結(jié)果顯示：在降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)方面，甲狀旁腺激素和唑來膦酸在降低骨質(zhì)疏松癥椎體骨折方面更有效[63]；在降低非椎體及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)方面，對于非椎體骨折首選PTHa、氯膦酸二鈉及依替膦酸鈉；對于髖部骨折首選地舒單抗、唑來膦酸及阿侖膦酸鈉；對于腕部骨折首選PTHa、雷洛昔芬+黃體酮及氯膦酸二鈉；對于不良反應(yīng)發(fā)生率方面首選雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉及地舒單抗[64]。

針對男性骨質(zhì)疏松癥患者，研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可能是增加腰椎骨密度的首選用藥，PTHa(20 μg/d)骨折發(fā)生率最低。

5.3.2 骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗 羅莫索珠單抗是一種骨硬化蛋白的單克隆抗體，并且2019年4月獲得FDA批準(zhǔn)[65-67]。

5.4 聯(lián)合用藥及序貫治療 考慮到抗骨吸收及促骨形成藥物不同的作用機(jī)制，抗吸收藥物和促骨形成藥物的聯(lián)合使用被認(rèn)為是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的更有效方法[68]。

根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，協(xié)同作用并不明顯，僅限于某些組合。應(yīng)避免長期使用單一的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，為了避免中斷效應(yīng)，要考慮序貫治療。關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示[69]：(1)當(dāng)從促骨生成藥物轉(zhuǎn)換為抑制骨吸收藥物時(shí)，與繼續(xù)使用促骨生成藥物相比，可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平；(2)當(dāng)從抑制骨吸收藥物轉(zhuǎn)換為促骨生成藥物時(shí)，與繼續(xù)使用抑制骨吸收藥物相比，在相同治療時(shí)長內(nèi)，序貫治療可顯著提高腰椎骨密度水平，并幾乎等效于促骨形成藥的療效；(3)當(dāng)從促骨形成單藥轉(zhuǎn)換為聯(lián)合用藥時(shí)，與單獨(dú)用促骨形成藥物相比，可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平；(4)單藥轉(zhuǎn)換成單藥的序貫治療較聯(lián)合用藥換成單藥更有效地升高腰椎骨密度。此外，序貫治療的療效可能與促骨形成和抑制骨吸收的用藥順序相關(guān)，由促骨形成藥物轉(zhuǎn)換成抑制骨吸收藥物，似乎能夠更有效地升高腰椎及全髖骨密度。