硼替佐米周療方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

周舒萍，朱飛波，陳穎瑩，洪用偉

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，好發(fā)于老年人，目前仍無法治愈[1]。硼替佐米已被我國及FDA批準(zhǔn)用于MM的一線治療[2]。但是該藥物引起的周圍神經(jīng)病變（PN）常影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致治療終止[3]。本研究比較硼替佐米傳統(tǒng)療法與周療方案治療初治MM患者的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2020年11月在寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院血液科接受硼替佐米治療的90例初治MM患者的臨床資料。所有患者均符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，年齡≥60歲。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為傳統(tǒng)方案組（57例）和周療方案組（33例）。本研究獲得寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 治療方法 所有患者均接受以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案，其他聯(lián)用藥物包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、沙利度胺及地塞米松。傳統(tǒng)方案組采用硼替佐米

1.3 mg/m2，第1、4、8、11天靜脈推注；地塞米松30 mg/d，第1～4，8～11天靜脈滴注，28 d為1個(gè)療程。周療方案組采用硼替佐米1.6 mg/m2，第1、8、15天靜脈推注；地塞米松30 mg/d，第1～2，8～9，15～16天靜脈滴注，28 d為1個(gè)療程。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者藥物不良反應(yīng)，若出現(xiàn)無法耐受需及時(shí)停藥，待癥狀改善后繼續(xù)治療。

1.3 療效評(píng)估[4]每2個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？傆行剩∣RR）=（CR+VGPR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪 通過電話、門診及住院方式進(jìn)行長期隨訪。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或者2021年6月1日。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)估 觀察兩組治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、肺部感染、帶狀皰疹、PN及腸梗阻等不良反應(yīng)情況。根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）[5]將不良反應(yīng)分為I～I(xiàn)V級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier曲線方法，顯著性檢驗(yàn)采用Log-rank方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 傳統(tǒng)方案組及周療方案組患者OS分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 傳統(tǒng)方案組與周療方案組年齡、性別構(gòu)成、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分、M蛋白類型、傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期、國際分期系統(tǒng)（ISS）分期、亞型、肌酐、2微球蛋白、血紅蛋白（Hb）、血鈣及骨髓漿細(xì)胞比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。傳統(tǒng)方案組有26例行染色體與FISH檢測，其中低危組1例，中危組19例，高危組6例。周療方案組有16例行染色體與FISH檢測，其中低危組3例，中危組8例，高危組5例。

表1 兩組治療前臨床特征比較

2.2 療效反應(yīng) 傳統(tǒng)方案組與周療方案組的療程數(shù)分別為4（2～5）個(gè)和4（2～4）個(gè)，療程數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.031，P＞0.05）。兩組ORR率分別為71.9%和72.7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.007，P＞0.05），見表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.3 生存分析 傳統(tǒng)方案組及周療方案組患者的平均隨訪時(shí)間分別為26.2個(gè)月和30.1個(gè)月。傳統(tǒng)方案組患者的中位PFS為16（2.0～66.1）個(gè)月，中位OS為19（2.0～82.3）個(gè)月，周療方案組患者的中位PFS及中位OS分別為19（2.1～79.7）個(gè)月和22（2.2～79.7）個(gè)月，兩組PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見封四彩圖4～5。傳統(tǒng)方案組與周療方案組2年P(guān)FS率分別為33.3%、42.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3年P(guān)FS率分別為10.5%、21.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組2年OS率分別為45.6%、45.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3年OS率分別為17.5%、30.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪期間，傳統(tǒng)方案組22例（38.6%）患者死亡，周療方案組13例（39.4%）患者死亡，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖4 傳統(tǒng)方案組及周療方案組患者PFS分析

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組白細(xì)胞減少、肺部感染、帶狀皰疹、腸梗阻等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5），兩組血小板減少和PN發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.5）。見表3。傳統(tǒng)方案組PN 1～2級(jí)20例，3～4級(jí)PN 2例，其中1例3～4級(jí)PN終止硼替佐米治療；周療方案組PN 1～2級(jí)4例，無3～4級(jí)，兩組PN分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.687，P＜0.05）。傳統(tǒng)方案組血小板減少1～2級(jí)27例，3～4級(jí)PN 11例；周療方案組血小板減少1～2級(jí)8例，3～4級(jí)6例，兩組血小板減少分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.725，P＞0.05）。傳統(tǒng)方案組有1例患者因3～4級(jí)腸梗阻終止硼替佐米治療，周療方案組中有1例患者因3～4級(jí)帶狀皰疹停藥治療。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

硼替佐米在治療初治及復(fù)發(fā)難治MM患者中地位顯著，但是常用的每周2次給藥方式引起的藥物不良反應(yīng)較常見，主要包括血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、帶狀皰疹及PN等[6]。嚴(yán)重的不良反應(yīng)會(huì)降低患者用藥依從性，從而影響療效[7]。在一項(xiàng)以硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（BCD）為誘導(dǎo)方案的二期臨床試驗(yàn)[8]中，33例MM患者給予硼替佐米每周2次治療（1.3 mg/m2，d1、4、8、11），另外30例MM患者采用硼替佐米每周1次治療（1.5 mg/m2，d1、8、15、22）。治療4個(gè)療程后，兩組ORR、VGPR率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。Mateos等[9]將260例65歲以上老年初治MM患者隨機(jī)分為硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）組與硼替佐米+沙利度胺+潑尼松（VTP）組，均接受6個(gè)療程治療，其中第1個(gè)療程硼替佐米每周2次治療，接下來的5個(gè)療程均每周1次治療。至隨訪結(jié)束，兩組ORR率和CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wei等[10]報(bào)道，硼替佐米周療組（1.6 mg/m2，d1、8）和每周2次組（1.3 mg/m2，d1、4、8、11）療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也顯示，傳統(tǒng)方案組與周療方案組的ORR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析結(jié)果顯示兩組PFS及OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），傳統(tǒng)方案組與周療方案組3年P(guān)FS率及OS率差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)MM誘導(dǎo)治療后的緩解深度與其長期療效密切相關(guān)，微小殘留（MRD）陰性狀態(tài)與MM患者遠(yuǎn)期獲益包括PFS和OS均呈正相關(guān)，緩解深度成為患者長期生存的重要預(yù)測因素，而硼替佐米足療程治療可以提高緩解深度[11]。本研究兩組患者接受硼替佐米的療程數(shù)均較少，接受≥6個(gè)療程的患者分別僅為22.8%和12.1%。另外本研究納入的患者年齡偏大，體能狀態(tài)欠佳，所有完善FISH及染色體檢測的患者中高危比例占多數(shù)，且誘導(dǎo)治療后接受自體干細(xì)胞移植的患者僅為8例，上述特征均影響患者緩解深度，造成不良預(yù)后。

Wei等[10]報(bào)道，改良周療組1～4級(jí)PN發(fā)生率較常規(guī)治療組明顯下降（10%vs 32.4%，P＜0.05），但兩組在血小板減少、粒細(xì)胞減少、帶狀皰疹及胸悶等發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也顯示兩組白細(xì)胞減少、肺部感染、帶狀皰疹、腸梗阻等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.5），周療方案組血小板減少和PN發(fā)生率較傳統(tǒng)方案組低（P＜0.05）。另外本研究中傳統(tǒng)方案組有1例患者因3～4級(jí)腸梗阻終止治療，而周療方案組中有1例患者因3～4級(jí)帶狀皰疹而出現(xiàn)停藥，可見雖然腸梗阻、帶狀皰疹不良反應(yīng)發(fā)生率普遍較低，但是嚴(yán)重者可能導(dǎo)致治療終止，所以臨床上應(yīng)給予預(yù)防性抗病毒治療，同時(shí)密切關(guān)注患者排便排氣情況，警惕腸梗阻發(fā)生。