數(shù)字PET二十年

邱 奧， 張 博,2， 肖 鵬,3,4， 謝慶國,3,4

(1.華中科技大學 生物醫(yī)學工程系， 武漢 430074; 2. 合肥銳世數(shù)字科技有限公司， 合肥 230093; 3.武漢光電國家研究中心， 武漢 430074; 4. 中國科學技術大學 電子工程與信息科學系， 合肥 230052)

0 引言

正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography，PET)出現(xiàn)于1973年，是一種具有高特異性和高生化靈敏度的分子影像技術，能直接觀測活體內的生理生化過程[1-2]，在癌癥、神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病的機理研究、早期診斷、精準治療、預后評估和藥物開發(fā)方面能夠發(fā)揮重要作用[3-10]。

早期的PET采用模擬電子學的方式處理信號，通過電荷積分器和時間甄別器分別獲取閃爍脈沖的能量和時間，并通過符合電路進行事件的篩選，最終得到各條響應線上的計數(shù)[11-13]。模擬電子學在架構上對PET的性能提升有諸多制約。在探測器層面上，模擬器件的精度有限且遺失了閃爍脈沖波形、噪聲和下降時間等信息，致使波形函數(shù)、噪聲模型和衰減時間等先驗知識無法被利用和編碼[14-19]；在系統(tǒng)層面上，模擬器件構成的系統(tǒng)難以實現(xiàn)模塊化，重構系統(tǒng)幾何時需要全盤改變符合電路等硬件設備，缺乏靈活性[20-22]。為了解決模擬PET的種種局限，數(shù)字PET的概念被提出[23-24]。這種模式下，前端硬件只負責對閃爍脈沖的精確數(shù)字化，所有的數(shù)據(jù)都被傳輸?shù)胶蠖?，通過軟件完成從脈沖重構到醫(yī)學信息發(fā)掘的全鏈條處理。硬件被極小化，算法的重要性被提升到了新的高度。

研制數(shù)字PET的首要難點在于對高速閃爍脈沖的精確數(shù)字化。光電器件輸出的閃爍脈沖信號具有極快的上升/下降沿。根據(jù)香農采樣定理，以模數(shù)轉換器件(Analog-to-Digit Converter, ADC)來實現(xiàn)閃爍脈沖精確數(shù)字化，采樣率需達到GHz級[25-26]。但是，高速ADC用于PET中的海量信號通道有價格高和功耗高的缺點，導致這樣的PET系統(tǒng)在造價和功耗上均不具備可行性。面對困境，當前折衷的辦法是采取模數(shù)混合的架構，即先讓脈沖經過模擬器件的整形被拉寬放慢，再用速度較低的ADC進行采樣[27-29]。模數(shù)混合的思路雖然緩和了數(shù)字化與功耗和價格之間的矛盾，但預處理環(huán)節(jié)的模擬器件改變了閃爍脈沖的模型，引入了新的誤差，先驗知識依然得不到有效利用。此外，拉寬放慢的脈沖也限制了探測器計數(shù)率的提升。

2004年，多電壓閾值(Multiple Voltage Threshold, MVT)方法被提出，首先解決了PET系統(tǒng)中高速閃爍脈沖數(shù)字化的難題，實現(xiàn)了精確采樣和全數(shù)字處理，使得數(shù)字PET的研制成為可能[30]。MVT通過設置若干可編程的閾值，以低廉的硬件成本實現(xiàn)對閃爍脈沖精確采樣，進而利用先驗知識重構出精確的脈沖，再提取其中豐富的信息。數(shù)字PET技術以MVT為源頭已建立了完整的技術體系，且其創(chuàng)新正向著PET創(chuàng)新鏈的上下游環(huán)節(jié)延展，為關鍵材料、核心器件、智能算法和應用研究帶來了新的機遇。本文回顧了數(shù)字PET誕生的背景，介紹了MVT方法、數(shù)字PET探測器、數(shù)字PET系統(tǒng)，并展望了基于數(shù)字PET平臺創(chuàng)新可能產生的問題與機遇，以供相關研究者探討。

1 MVT方法

MVT方法提出于2004年。有別于傳統(tǒng)的等間隔時間采樣方法[31-32]，MVT的基本原理是，將預設閾值與信號產生的一系列交點作為采樣點，實現(xiàn)模擬信號的數(shù)字化。MVT在信號的值域上設置一組閾值，信號達到閾值時記錄過閾值時間(圖 1)，將閾值和過閾值時間組成的一系列MVT采樣點作為原始信號的離散化。MVT方法刻畫脈沖的精細度取決于閾值的數(shù)量和排列方式。處理信號的上升沿和下降沿時，MVT采樣點的數(shù)目不依賴于信號的變化率，只與值域中閾值的密度有關，因此適合高速脈沖信號的采樣。MVT方法目前已被運用在了PET、高能物理實驗、X-射線安檢成像和中子探測等領域[33-34]。

圖1 閃爍脈沖MVT采樣和擬合

MVT方法運用信號的先驗知識，以達到欠采樣條件下的脈沖重構，減少了所需的閾值數(shù)量。以基于在硅光電倍增器(Silicon Photomultiplier，SiPM)的PET為例，閃爍脈沖近似服從雙指數(shù)模型：

V(t)=V0(e-(t-t0)/τ1-e-(t-t0)/τ2)

(1)

式中，V0為脈沖幅值參數(shù)；t0為脈沖的到達時間；τ1、τ2為脈沖衰減時間。以脈沖波形模型為目標函數(shù)，MVT方法通過對采樣點進行擬合來重構波形，進而積分得到脈沖的能量，取零點得到脈沖的到達時間。當閾值數(shù)大于未定參數(shù)時擬合效果較好，擬合效果隨著閾值數(shù)的增加而提升，但提升幅度趨于減小。對閃爍物理過程理解的加深有望帶來更精確的脈沖模型，提供更豐富的先驗知識，從而減少所需的閾值數(shù)目，提高脈沖重構的精度。

從MVT出發(fā)，Sine-MVT等新方法得到了發(fā)展。Sine-MVT將原本時不變的閾值電壓替換為信號發(fā)生器產生的正弦信號，使得采樣點數(shù)量增加，降低對脈沖函數(shù)模型依賴性的同時提升了能量分辨率[32]。類似的，Time-over-threshold(ToT)在形式上也是利用電壓閾值來對脈沖進行采樣。該方法將脈沖正向、負向渡越閾值時產生的兩個采樣點簡化為采樣點的時間差值，并認為時間間隔和脈沖能量成比例，從而直接計算出脈沖的能量值，但沒有重構出脈沖的精確波形[35-36]。

2 數(shù)字PET探測器

數(shù)字PET探測器是數(shù)字PET系統(tǒng)實現(xiàn)的基礎。2008年，第一代基于MVT方法的數(shù)字PET探測器研發(fā)成功，為世界首套模塊化設計的PET探測器。2013年，基于可編程邏輯門陣列(Field Programmable Gate Array, FPGA)的MVT電子學實現(xiàn)方式被提出，MVT實現(xiàn)得到大大簡化，并允許人們輕易地改變MVT的實現(xiàn)形式而無需硬件上的重大調整[37]。在必要時，基于FPGA的數(shù)字PET探測器也可以被轉化為專用集成電路的形式。在FPGA中，工作在低壓差分信號(Low-Voltage-Differential-Signaling, LVDS)接受器模式的微分I/O被用作電壓比較器。一個閃爍脈沖被分為多路信號，每一路都被輸入到一個LVDS比較器中。LVDS比較器的邏輯輸出被接入到兩路時間數(shù)字轉換器(Time-to-Digital Converter, TDC)中，以確定信號正向渡越和反向渡越閾值的時間。渡越時間與閾值電壓組合為MVT采樣點，其數(shù)量為閾值數(shù)的2倍(圖2)?；贔PGA的MVT電子學實現(xiàn)被提出后，數(shù)字PET探測器取得了新發(fā)展(圖3)。2013年，基于硅光電倍增器(Silicon Photomultiplier, SiPM)的數(shù)字PET探測器研發(fā)成功[38]；2014年，72通道級數(shù)字PET探測器研發(fā)成功[39]；2016年，空間分辨率達到0.7 mm的超高空間分辨率數(shù)字PET探測器研發(fā)成功[40]。隨著MVT專用集成電路的發(fā)展，數(shù)字PET探測器有望更加集成化和模塊化。

圖2 MVT電子學實現(xiàn)架構[35]

圖3 數(shù)字PET探測器

在數(shù)字PET的定義下，前端硬件只負責對閃爍脈沖的精確數(shù)字化，所有的數(shù)據(jù)都被傳輸?shù)胶蠖?，通過軟件完成從脈沖重構到醫(yī)學信息發(fā)掘的全鏈條處理?；贛VT的數(shù)字PET探測器遵循了“硬件極小化”的設計思想，即探測器硬件僅完成MVT信號的采樣和傳輸，板上不進行任何存儲和計算，而將所有的信號、數(shù)據(jù)相關的處理、計算交給上位服務器乃至云端處理。數(shù)字PET探測器可以像樂高一樣輕易地搭建成自定義的空間結構而無需探測器硬件上的改動，只需在軟件層面上定義對應的系統(tǒng)幾何即可完成成像。隨著配套軟件的完善，數(shù)字PET探測器朝著不斷簡化系統(tǒng)搭建復雜性、降低用戶系統(tǒng)搭建門檻的方向發(fā)展，可望實現(xiàn)即插即成像(Plug-and-imaging, PnI)，即探測器相互連接的同時軟件自動構建系統(tǒng)幾何并完成相應圖像重建程序的編程，從而大大簡化構建系統(tǒng)的復雜性[41-43]。

針對脈沖的精確采樣，國內外還出現(xiàn)了多條嘗試研制數(shù)字PET探測器的技術路線。2013年，基于ToT方法的多通道LuAG-APD PET探測器獲得報導。2014年，基于ToT專用集成電路的小動物PET原型機研制成功[44-45]。2009年，飛利浦數(shù)字光子計數(shù)(Philips Digital Photon Counting, PDPC)展示了其首款數(shù)字SiPM，其對單個單光子雪崩二極管的輸出進行數(shù)字化[46-47]。2012年，基于PDPC SiPM的PET探測器原型得到評估[48-49]。2011年，waveform sampling電路被用于飛行時間PET探測器[50-52]。

3 數(shù)字PET系統(tǒng)

基于MVT方法的數(shù)字PET系統(tǒng)由軟件算法驅動，所有的處理，包括脈沖的重構、能量時間信息的提取、事件的符合、圖像重建、圖像處理和醫(yī)學信息挖掘，均由軟件算法執(zhí)行。

圖4 數(shù)字PET系統(tǒng)[57]

在科學儀器和醫(yī)療器械方面，小動物PET和臨床PET研制成功，并投入到生物醫(yī)學研究和臨床使用。2010年，小動物數(shù)字PET的研發(fā)獲得成功，被用于動物體代謝的成像，顯示出數(shù)字PET用于生物醫(yī)學科學研究的潛力[53-55]。2015年，首臺臨床全數(shù)字PET設備DPET-100研制成功，并于2019年取得中國藥品監(jiān)督局三類醫(yī)療器械注冊證，成功進入中國醫(yī)療市場[56]。2022年，臨床數(shù)字PET后續(xù)型號DigitMI 930取得三類醫(yī)療器械注冊證，時間分辨率優(yōu)于249 ps，在0.12 mCi/kg注射劑量下最快能20 s完成單床位掃描[57]。

圖5 數(shù)字PET成像結果

在創(chuàng)新系統(tǒng)方面，質子刀PET、植物PET、頭盔PET和雙動態(tài)PET得到發(fā)展。2020年，數(shù)字PET首次質子治療中在線在束劑量監(jiān)測獲得報導，可望實現(xiàn)質子治療的閉環(huán)反饋控制[58]。面向腦科學研究，數(shù)字PET技術產生了系統(tǒng)結構呈半球形的頭盔數(shù)字PET，相比傳統(tǒng)結構具有更高的靈敏度[59]。得益于數(shù)字PET平臺賦予系統(tǒng)設計的靈活性，對清醒、自由活動動物進行動態(tài)成像的雙動態(tài)數(shù)字PET和對植物成像的植物數(shù)字PET等新設計不斷出現(xiàn)，為生物醫(yī)學研究提供了多種多樣的工具，并且持續(xù)推動著數(shù)字PET探測器和PET算法創(chuàng)新。

4 數(shù)字PET創(chuàng)新鏈機遇

在數(shù)字PET的范式下，采樣方法的創(chuàng)新對信號特性有了新需求，從而創(chuàng)新可以向創(chuàng)新鏈前后端延展。關鍵材料朝著空間編碼發(fā)展；核心器件朝著全數(shù)字化發(fā)展；智能算法可望提前到脈沖的采樣和重構乃至系統(tǒng)幾何的定義，并覆蓋直到醫(yī)學信息發(fā)掘的全鏈條，為深度學習等算法的應用提供了想象空間。

在關鍵材料方面，硅酸釔镥(Lutetium-yttrium Oxyorthosilicate, LYSO)閃爍晶體由于具有高光產額、快衰減、高密度以及化學性質穩(wěn)定等特性，已成為PET設備中主流晶體材料[58]。數(shù)字PET探測器可獲取閃爍脈沖中反映LYSO晶體幾何和物理性質的信息，如光分布情況和衰減時間參數(shù)，并可望通過這些性質在空間上對閃爍晶體進行編碼，以達到高空間分辨率和獲得伽馬光子沉積深度信息的目的。對LYSO晶體的編碼可在生長中進行，例如在生長中控制LYSO晶體不同區(qū)域的發(fā)光波長和衰減時間，也可在加工中進行，如用激光內雕技術在晶體中蝕刻出折射率不同的區(qū)域[61]。

在光電器件方面，當前的數(shù)字PET多是在光電轉換器后端進行數(shù)字化，在硬件上不夠集約，同時數(shù)字-模擬-數(shù)字的轉換模式限制了閃爍脈沖的信號完整性，制約了PET性能的進一步提升。2017年，基于標準CMOS工藝的SiPM芯片獲得報導[62]，使得在SiPM上集成邏輯單元更為便利。在此基礎上，MVT的數(shù)字化思路有望前推至SiPM層面，通過特殊設計的邏輯單元設置一系列光子數(shù)閾值，當光子數(shù)突破預設閾值時記錄時間，從而實現(xiàn)光子數(shù)目水平的直接數(shù)字化。

在智能算法方面，數(shù)字PET從脈沖采樣到圖像重建全流程中的豐富數(shù)據(jù)都是對外部算法開放的，是完全可編程、可自定義的，算法的重要性被提升到了新的高度。脈沖采樣得到的采樣點與脈沖的能量和時間存在多元隱函數(shù)關系，有望通過深度學習實現(xiàn)從采樣點到能量和時間的直接映射[63]。數(shù)字PET具有即插即成像的模塊化特性，可在同一系統(tǒng)中使用優(yōu)勢不同的探測器，通過運用異質圖像重建算法，可望實現(xiàn)高于傳統(tǒng)PET的空間分辨率[64-65]；也可由醫(yī)生等使用者自定義幾何結構，或是與電子順磁共振相結合[66]，像樂高積木一樣搭建應用專用的數(shù)字PET。部署在各個醫(yī)院的數(shù)字PET可望產生大量患者的成像數(shù)據(jù)，脫敏后通過Rayplus、Real-world Evidence等平臺形成開源的醫(yī)學影像數(shù)據(jù)庫，在深度學習的幫助下源源不斷地產生新知識[67-68]。

在應用研究方面，數(shù)字PET為生物醫(yī)學研究提供了新手段，已被用于多項研究。在心臟用設備方面，數(shù)字PET被用于可提高心臟功能和組織修復的心臟外膜設備研究[69]。在非酒精性脂肪肝研究方面，數(shù)字PET被用于靶向CASP8和FADD樣細胞凋亡調節(jié)劑改善非酒精性脂肪性肝炎[70]和Tmbim1多泡體調節(jié)劑預防非酒精性脂肪性肝病研究[71]。在腫瘤學研究方面，數(shù)字PET被用于通過腫瘤細胞微粒的柔軟度調節(jié)藥物遞送效率[72]和通過調節(jié)結直腸癌小鼠腸道微生物群增強化療反應研究[73]。在示蹤劑研究方面，數(shù)字PET具有快速成像特性，為短半衰期示蹤劑的應用創(chuàng)造了條件，是新型示蹤劑研究和應用的理想平臺。

5 總結

MVT解決了數(shù)字PET高速閃爍脈沖精確數(shù)字化的難題，而數(shù)字PET為PET定義了一種新的范式：前端硬件只負責對閃爍脈沖精確采樣，全部的數(shù)字信號都被傳遞到后端計算機，所有的處理，包括脈沖的重構、能量時間信息的提取、事件的符合、圖像重建、圖像處理和醫(yī)學信息挖掘，均由軟件算法執(zhí)行。換言之，數(shù)字PET從脈沖采樣到圖像重建全流程中的豐富數(shù)據(jù)都是對外部算法開放的，是完全可編程、可自定義的。

在臨床醫(yī)學方面，數(shù)字PET在向著規(guī)?；瘧冒l(fā)展。其技術創(chuàng)新與進步有望降低PET檢查成本，普及PET診斷手段，推動癌癥和阿茲海默癥等疾病的早發(fā)現(xiàn)、早治療。在科學研究方面，數(shù)字PET為生物醫(yī)學研究提供了新手段，為藥物開發(fā)模式提供了新思路，并反過來從需求端牽引光電技術和閃爍晶體的創(chuàng)新。