預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR列線圖模型的建立與評價

鄭自文 周昊 劉波 劉皓 趙俊江 張堅

[摘要] 目的 ?分析并確定影響進展期胃癌病人新輔助化療后病理完全緩解（pCR）的臨床病理學特征，開發(fā)并驗證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預測模型。方法 回顧性分析在青島大學附屬醫(yī)院接受新輔助化療的175例進展期胃癌病人的臨床病理學資料。利用單因素及多因素Logistic回歸分析病人新輔助化療后pCR的影響因素。根據(jù)多因素分析結(jié)果建立預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型。利用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線及決策曲線分析對Nomogram預測模型的性能進行評價。結(jié)果 術(shù)后病理顯示，11.4%的胃癌病人達到pCR。多因素分析顯示，癌胚抗原（CEA）、cN分期、腫瘤分化程度和腫瘤最長徑為pCR的獨立影響因素。所建立Nomogram預測模型的C-index為0.821，校正曲線及決策曲線顯示該模型具有較好的臨床凈獲益。結(jié)論 cN分期、CEA、腫瘤分化程度和腫瘤最長徑為pCR的影響因素，依此建立的預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有較好的預測能力，能夠為臨床個體化精準治療提供決策依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 胃腫瘤;化學療法，輔助;病理完全緩解;列線圖

[中圖分類號] R735.2;R195.1

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0095-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.032

胃癌是世界上第四常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的常見原因之一[1]。隨著胃癌治療理念和技術(shù)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)治療效果并不理想[2]，胃癌的綜合治療已成為當下的共識。已有臨床研究表明，術(shù)前輔以新輔助化療的綜合治療手段可以達到降低腫瘤分期、減少腫瘤負荷的效果，可以消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移使腫瘤根治度提高并且降低腫瘤復發(fā)的風險[3]。有研究結(jié)果顯示，大約有10%的接受新輔助化療的胃癌病人能夠達到病理完全緩解（pCR）[4]。pCR則意味著切除標本中不存在殘留的腫瘤細胞。新輔助化療的生存獲益與腫瘤的病理反應相關(guān)，pCR病人的預后明顯好于化療后依然有大量腫瘤細胞殘留的病人[5]。那些對新輔助化療藥物不敏感的病人并不能從新輔助化療中獲益，反而會在新輔助化療過程中受到藥物毒性的影響，最佳的手術(shù)時機也可能因此而被推遲[5]。故確定影響新輔助化療效果的因素，并且據(jù)此篩選出對新輔助化療敏感的病人，從而制定更為精準的個體化胃癌治療方案，具有很高的臨床價值。國外的一些學者對新輔助化療病理反應的預測因素進行過研究，但是存在樣本量過小以及臨床實踐中不可用等局限性[6]。本研究旨在分析并確定影響進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的臨床病理學特征，開發(fā)并驗證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預測模型，以期為新輔助化療的臨床決策提供一個方便可用的精準化工具?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2010年1月—2019年12月，根據(jù)納入和排除標準，選取在青島大學附屬醫(yī)院胃腸外科接受新輔助化療的進展期胃癌病人175例作為研究對象。納入標準：①胃或者胃食管腺癌（胃食管腫瘤定義為發(fā)生在賁門或胃食管結(jié)合部的腫瘤，不涉及食管下段2 cm以上，即Siewert Ⅱ型和Ⅲ型）;②經(jīng)腹部-盆腔計算機斷層掃描評估臨床病理分期為cT3-4N0/+的病人;③實驗室檢查、影像學及病理學資料完整。排除標準：接受了術(shù)前放療、靶向治療或免疫治療的病人。本研究經(jīng)青島大學附屬醫(yī)院倫理審查委員會批準（QYFYWZLL25667），所有入選的病人均已知情并且同意。

1.2 資料收集

收集所有入選胃癌病人的臨床病理學資料，包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、查爾森共病指數(shù)（CCI）、腫瘤最長徑、腫瘤位置、活檢病理分化分級、腫瘤分期、常規(guī)血液學和生化檢測結(jié)果、腫瘤標志物、新輔助化療方案以及治療后反應等。按照第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）胃癌TNM分期對病人進行化療前臨床病理分期。依據(jù)CT檢查確定化療前臨床T分期和臨床N分期。依據(jù)超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查確定腫瘤最長徑。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學處理。先利用單因素Logistic回歸分析篩選病人新輔助化療后pCR的影響因素，再將單因素分析中P<0.05的因素納入到多因素Logistic回歸分析確定獨立影響因素。根據(jù)多因素分析的結(jié)果，使用R語言軟件及相關(guān)軟件包進行Nomogram模型的繪制。利用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線及決策曲線分析等驗證Nomogram模型的性能，并對其進行校正。設(shè)定雙側(cè)檢驗的顯著性水平為P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1 病人的基線特征

本文175例病人，男性136例（77.7%），女性39例（22.3%）;年齡為（57.4±12.5）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.4±3.6）kg/m2;有飲酒史者100例（57.1%），吸煙史者93例（54.1%）;CCI≤2者98例（56.0%），CCI>2者77例（44.0%）。腫瘤位于胃上部者27例（15.4%），胃中部者66例（37.7%），胃下部者82例（46.9%）;腫瘤組織為中高分化者55例（31.4%），低分化者120例（78.6%）;腫瘤最長徑（4.5±2.8）cm;cT分期cT3期70例（40.0%），cT4期105例（60.0%）;cN分期cN0期45例（25.7%），cN+期130例（74.3%）。114例（65.2%）病人接受SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）2～4周期化療后進行手術(shù)，61例（34.8%）病人在接受XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）2～4周期化療后進行手術(shù)。中性粒細胞（3.8±1.4）×109/L，淋巴細胞（1.8±0.6）×109/L，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）為2.4±1.1，血小板與淋巴細胞比值（PLR）為179.2±89.7，清蛋白（38.5±4.3）g/L;CA125≤35 kU/L者160例（91.4%），>35 kU/L者15例（8.6%）;癌胚抗原（CEA）≤5 μg/L病人72例（41.1%），>5 μg/L者103例（58.9%）;CA199≤37 kU/L病人122例（69.8%），>37 kU/L者53例（30.2%）。根據(jù)術(shù)后病理學評估，有20例（11.4%）病人的原發(fā)腫瘤部位不存在殘留的腫瘤細胞，達到pCR。

2.2 病人新輔助化療后pCR相關(guān)因素分析

單因素Logistic回歸分析顯示，cT分期、cN分期、腫瘤最長徑、CEA和腫瘤分化程度均與病人新輔助化療后pCR顯著相關(guān)，而pCR病人與非pCR病人性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、CCI、腫瘤位置、CA199、CA125、清蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR、PLR比較差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。將單因素分析中與病人新輔助化療后pCR相關(guān)的影響因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，除cT分期外，cN分期、腫瘤最長徑、CEA和腫瘤分化程度均為病人新輔助化療后pCR的獨立影響因素。腫瘤cN分期較早、腫瘤長度較小、CEA水平低和腫瘤分化較好的病人對術(shù)前新輔助化療的反應更好，更容易獲得pCR。見表2。

2.3 Nomogram模型的建立及評價

根據(jù)多因素Logistic回歸分析中顯示的獨立影響因素，應用R語言軟件建立了新輔助化療后pCR的Nomogram預測模型（圖1）。通過圖中每個變量對應的點向“Points”軸的投射可以獲得相應的分數(shù)，將對應的分數(shù)相加，所得到的總分數(shù)可對應相應的預測結(jié)果。受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，Nomogram模型預測的C-index為0.821（圖2），較AJCC TNM系統(tǒng)的C-index（0.656）高。校準曲線分析顯示，本文Nomogram模型有較高的統(tǒng)計學性能，能夠較好地預測新輔助化療后的pCR（圖3A）。決策曲線則體現(xiàn)了該模型具有較好的臨床實用性（圖3B）。因此，本研究建立的Nomogram預測模型在臨床實踐中能夠根據(jù)病人的臨床病理學特征評估個體新輔助化療后pCR的發(fā)生概率，對于病人咨詢和決策非常重要，可幫助臨床醫(yī)生制定后續(xù)治療計劃。

3 討 論

胃癌的綜合治療已成為當下的共識，新輔助化療因依從性好、消滅微轉(zhuǎn)移、降低腫瘤分期和提高手術(shù)切除率等優(yōu)點而被各大指南所推薦[7-9]。但基于不同的臨床研究結(jié)果，東西方對于新輔助化療適應證人群的選擇存在很大差異。有研究表明，對于進展期胃癌病人，新輔助化療能顯著提高生存率[10-11]。然而，大約只有10%的病人能夠達到pCR[12-13]。也有研究結(jié)果顯示，36%的胃癌病人在接受術(shù)前新輔助化療期間并沒有得到病理緩解反而腫瘤出現(xiàn)了緩慢的進展[14]。病理緩解反映了體內(nèi)腫瘤對術(shù)前新輔助化療的敏感性，是評價新輔助化療療效的一個重要指標[14-15]。達到pCR的病人預后可以得到顯著改善[12]。對于術(shù)前對新輔助化療不敏感的病人來說，不僅沒有獲益反而暴露于新輔助化療藥物的毒性中，甚至由于腫瘤的進展而錯過了最佳的手術(shù)時機[14，16]。因此，以體內(nèi)腫瘤細胞對新輔助化療的敏感性為依據(jù)來制定更精準的個體化方案，能夠使病人得到最大獲益。

本研究建立的Nomogram預測模型納入的影響因素包括cN分期、腫瘤長度、CEA和腫瘤分化程度。其中腫瘤分化程度與新輔助化療pCR率的關(guān)系在胃癌的相關(guān)研究中被多次證明，新輔助化療前腫瘤分化程度越高，則越有可能獲得完全緩解[17]，本研究結(jié)果進一步驗證了此觀點。以往的多項研究結(jié)果顯示，腫瘤長度是新輔助化療pCR的預測因素[18-19]，本研究結(jié)果與之一致。本研究顯示，cN分期也是影響pCR的一個重要因素。其機制可能為cN分期與腫瘤負荷和侵襲性相關(guān)[20]。那些cN分期相對較晚的病人達到pCR的概率較低，提示cN分期較早、腫瘤負荷較小的病人對新輔助化療的敏感性更高。cN分期較晚的病人進行新輔助化療要承擔更大的風險，在臨床決策中，這類病人適時地進行手術(shù)+術(shù)后化療或許能夠避免因?qū)π螺o助化療不敏感而導致的腫瘤進展和延誤手術(shù)風險。本研究結(jié)果顯示，低CEA水平的病人更易達到pCR。CEA水平的升高被認為與較重的腫瘤負荷和較快的腫瘤生長速度有關(guān)，同時也導致化療的敏感性差[21]。以上研究結(jié)果表明，cN分期相對較早、CEA水平低、腫瘤長度小的低腫瘤負荷的胃癌病人可能更適于接受術(shù)前新輔助化療，而腫瘤負荷總體較大的晚期可切除胃癌病人選擇新輔助化療策略時需要慎重。

本研究的優(yōu)點如下：以中國人群臨床數(shù)據(jù)建立的Nomogram預測模型更加適用于中國人群的臨床應用;先前的一些研究多是從單一因素單一維度出發(fā)討論胃癌新輔助化療pCR的影響因素，而本研究綜合了多個臨床指標，依據(jù)每個參數(shù)的權(quán)重和重要性構(gòu)建了Nomogram預測模型;cN分期、腫瘤長度、CEA和腫瘤分化程度都是臨床易于獲取的實用性指標，這也保證了本研究構(gòu)建的Nomogram模型的實用性。本研究存在的局限性：樣本數(shù)量少，不足以分為訓練集和驗證集，以訓練集來評價預測的效果;為單中心研究，還需要基于其他中心人群的外部驗證;為回顧性研究，不能避免一些未知因素存在導致的偏倚。

綜上所述，cN分期、CEA水平、腫瘤分化程度和腫瘤長度為進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的影響因素，依此建立的預測新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有一定的預測能力，能夠為臨床個體化精準治療提供決策依據(jù)。

[參考文獻]

[1]SITARZ R， SKIERUCHA M， MIELKO J， et al. Gastric cancer： epidemiology， prevention， classification， and treatment[J]. Cancer Management and Research， 2018，10：239-248.

[2]YOKOYAMA H， NAKANISHI H， KODERA Y， et al. Biological significance of isolated tumor cells and micrometastasis in lymph nodes evaluated using a green fluorescent protein-tagged human gastric cancer cell line[J]. Clinical Cancer Research： an Official Journal of the American Association for Cancer Research， 2006，12（2）：361-368.

[3]YCHOU M， BOIGE V， PIGNON J P， et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma： an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011，29（13）：1715-1721.

[4]GASTRIC （Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration） Group， PAOLETTI X， OBA K， et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer[J]. JAMA， 2010，303（17）：1729-1737.

[5]ACHILLI P， DE MARTINI P， CERESOLI M， et al. Tumor response evaluation after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric adenocarcinoma： a prospective， multi-center cohort study[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology， 2017，8（6）：1018-1025.

[6]HOFHEINZ R D， WENZ F， POST S， et al. Chemoradiothe-rapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer： a randomised， multicentre， non-inferiority， phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology， 2012，13（6）：579-588.

[7]Association JGC. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 （5th edition）[J]. Gastric Cancer， 2021，24（1）：1-21.

[8]SMYTH E C， VERHEIJ M， ALLUM W， et al. Gastric can-cer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology， 2016，27（Suppl 5）：v38-v49.

[9]DETTERBECK F， TANOUE L， REID A. National comprehensive cancer network[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network： JNCCN， 2013，11（4）：365-366.

[10]CUNNINGHAM D， ALLUM W H， STENNING S P， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. The New England Journal of Medicine， 2006，355（1）：11-20.

[11]OKI E， EMI Y， KUSUMOTO T， et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and S-1 （DS） as neoadjuvant chemotherapy for clinical stage Ⅲ resectable gastric cancer[J]. Annals of Surgical Oncology， 2014，21（7）：2340-2346.

[12]FIELDS R C， STRONG V E， GNEN M， et al. Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma[J]. British Journal of Cancer， 2011，104（12）：1840-1847.

[13]LORENZEN S， HENTRICH M， HABERL C， et al. Split-dose docetaxel， cisplatin and leucovorin/fluorouracil as first-line therapy in advanced gastric cancer and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction： results of a phase Ⅱ trial[J]. Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2007，18（10）：1673-1679.

[14]SONGUN I， KEIZER H J， HERMANS J， et al. Chemotherapy for operable gastric cancer： results of the Dutch randomised FAMTX trial. The Dutch Gastric Cancer Group （DGCG）[J]. European Journal of Cancer （Oxford， England： 1990）， 1999，35（4）：558-562.

[15]SCHMIDT T， SICIC L， BLANK S， et al. Prognostic value of histopathological regression in 850 neoadjuvantly treated oesophagogastric adenocarcinomas[J]. British Journal of Cancer， 2014，110（7）：1712-1720.

[16]REDDAVID R， SOFIA S， CHIARO P， et al. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Is it a must or a fake[J]？ World Journal of Gastroenterology， 2018，24（2）：274-289.

[17]WU Z F， CAO Q H， WU X Y， et al. Regional Arterial Infusion Chemotherapy improves the Pathological Response rate for advanced gastric cancer with Short-term Neoadjuvant Chemotherapy[J]. Scientific Reports， 2015，5：17516.

[18]韋華軍，鐘亮，曾湖，等. 新輔助化療治療進展期胃癌的臨床療效及影響因素[J]. 中國腫瘤臨床與康復， 2014，21（7）：834-836.

[19]楊娟，燕速. 影響進展期胃癌新輔助化療患者臨床療效的危險因素[J]. 實用癌癥雜志， 2017，32（5）：770-772.

[20]MACGUILL M， MULLIGAN E， RAVI N， et al. Clinicopathologic factors predicting complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer[J]. Diseases of the Esophagus： Official Journal of the International Society for Diseases of the Esophagus， 2006，19（4）：273-276.

[21]ZHOU C， ZHONG X， SONG Y X， et al. Prognostic biomar-kers for gastric cancer： an umbrella review of the evidence[J]. Frontiers in Oncology， 2019，9：1321.

（本文編輯 馬偉平）

3979500338217