氯解磷定聯(lián)合不同劑量阿托品治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的回顧性分析

董 暉,李鳳杰*,金愛春,郭金成

0 引言

重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(Severe organophosphorus pesticide poisoning，SOPP)是急診科危急重癥，往往病情重、進(jìn)展快，威脅患者生命安全[1]。在呼吸支持基礎(chǔ)上采用阿托品聯(lián)合氯解磷定進(jìn)行解毒可取得較好效果，但阿托品搶救SOPP的使用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常因使用劑量過大對患者中樞神經(jīng)造成過度刺激，使患者中樞神經(jīng)過度興奮，部分患者停藥后會(huì)再次出現(xiàn)中毒癥狀，影響SOPP的治療效果[2]，因此，掌握阿托品的使用劑量非常重要，成為臨床研究熱點(diǎn)。本研究以105例SOPP患者為例，探討氯解磷定聯(lián)合不同劑量阿托品治療SOPP的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2019年4月至2021年4月于本院接受治療的SOPP患者105例，根據(jù)患者阿托品使用劑量將患者分為大劑量組(最大劑量>100 mg/h，共57例)和小劑量組(最大劑量≤100 mg/h，共48例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)(2016)》[3]中SOPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為單一種類農(nóng)藥中毒；②采用氯解磷定聯(lián)合阿托品治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能障礙者；②伴呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；③伴其他藥物中毒者；④入組前2周內(nèi)使用過M受體阻滯劑或存在M受體阻滯劑禁忌(便秘、青光眼等)與過敏者；⑤入院后24 h內(nèi)死亡或家屬放棄搶救出院者。

1.2 方法 患者入院后均及時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括洗胃、器官支持(如機(jī)械通氣、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)、心肺復(fù)蘇、抗休克治療)等。在此基礎(chǔ)上應(yīng)用復(fù)能劑：氯解磷定首次劑量為1.5～2.5 g，之后調(diào)整為1 g，2～6 h/次，連續(xù)治療3 d。大劑量組患者的阿托品首次劑量20～100 mg，待患者反應(yīng)5～20 min，靜注20～100 mg至患者達(dá)阿托品化。小劑量組患者的阿托品首次劑量5～20 mg，反應(yīng)10～30 min后,靜注5～20 mg至患者達(dá)阿托品化，治療過程中密切監(jiān)測患者生命體征。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo) 所有研究對象入院時(shí)、治療3 d后均抽靜脈血測定血清膽堿酯酶(Cholinesterase，ChE)肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等指標(biāo)。

1.3.2 治療情況 比較兩組阿托品總用量、機(jī)械通氣時(shí)間、中毒緩解時(shí)間。中毒癥狀緩解時(shí)間：從給藥開始至患者胸悶、發(fā)紺、四肢麻木、膝腱反射消失等中毒癥狀明顯緩解的時(shí)間。

1.3.3 住院情況與臨床轉(zhuǎn)歸 比較兩組ICU停留時(shí)間、住院總時(shí)間、阿托品中毒率、治愈率與死亡率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、服毒至就醫(yī)時(shí)間及中毒藥物種類比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清ChE、CK、LDH比較 兩組患者入院時(shí)的血清ChE、CK、LDH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組血清ChE、CK、LDH均大幅降低(P<0.05)。大劑量組治療3 d后的血清ChE、CK低于小劑量組(P<0.05)，兩組治療3 d后的血清LDH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清ChE、CK、LDH比較

2.3 兩組患者血清AST、ALT比較 兩組患者入院時(shí)的血清AST、ALT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組血清AST、ALT均大幅降低(P<0.05)。大劑量組治療3 d后的血清AST低于小劑量組(P<0.05)，兩組治療3 d后的血清ALT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清AST、ALT比較

2.4 治療情況 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大劑量組阿托品總用量高于小劑量組，中毒緩解時(shí)間短于小劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療情況比較

2.5 住院情況與臨床轉(zhuǎn)歸 兩組患者ICU停留時(shí)間、住院總時(shí)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大劑量組阿托品中毒率高于小劑量組，痊愈率高于小劑量組(P<0.05)。見表5。

3 討論

有機(jī)磷農(nóng)藥被機(jī)體吸收后，與膽堿酯酶結(jié)合而形成磷?；憠A酯酶，使膽堿酯酶對乙酰膽堿的分解能力減弱，乙酰膽堿酯酶活性受到抑制，造成乙酰膽堿在突觸和神經(jīng)肌肉接頭處大量蓄積，激動(dòng)膽堿能受體，使膽堿能神經(jīng)受到持續(xù)沖動(dòng)后引發(fā)毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要致病機(jī)制[4-5]。中毒后機(jī)體對積聚的膽堿酯酶耐受性提高，因此各組織器官在較低膽堿酯酶活性狀態(tài)下，仍可維持一定的生理功能[6]。

研究顯示，血清酶的恒定與平衡有賴于細(xì)胞合成、釋放、血液中酶的共同作用[7-8]。酶作為催化劑，調(diào)控體內(nèi)物質(zhì)的合成和分解，易受外界環(huán)境(缺氧、中毒等)的影響而造成結(jié)構(gòu)與功能的改變。SOPP患者處于缺氧、細(xì)胞內(nèi)酸中毒狀態(tài)，線粒體功能不全，溶酶體破裂釋放水解酶，對組織器官造成損傷。因此，SOPP患者中毒越嚴(yán)重，血清酶升高越明顯，對組織器官侵害越嚴(yán)重[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療3 d后的血清ChE、CK、LDH、ALT、AST均較入院時(shí)降低。氯解磷定具有ChE重活化作用，可抑制中樞和周圍膽堿能神經(jīng)釋放ChE，形成突觸前抑制效應(yīng)，并與中樞和周圍神經(jīng)突觸的受體結(jié)合產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，降低對ChE的敏感性，形成突觸后抑制，因此氯解磷定的使用可有效降低患者血清ChE水平[10-11]。血清中CK、AST主要存在于心肌、肝臟中，SOPP患者中毒后的血清CK、AST異常升高提示患者心肌、肝臟受累。大劑量組治療3 d后的血清ChE、CK、AST下降幅度更大，提示大劑量阿托品可更有效降低血清酶水平，減輕心肌及肝臟組織損傷。阿托品可與乙酰膽堿競爭性結(jié)合副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸后膜的乙酰膽堿M-受體，從而拮抗過量乙酰膽堿對突觸后膜刺激引發(fā)的毒蕈堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12-13]，但有機(jī)磷中毒時(shí)對阿托品的耐受性較高，因此用藥量應(yīng)足夠大至達(dá)到阿托品化，才能更快地緩解中毒癥狀，減輕心肌、肝臟等受到的損傷，故大劑量組患者治療3 d后的血清ChE、CK、AST均低于小劑量組，且中毒緩解時(shí)間也相對縮短。

兩組的ICU停留時(shí)間、住院總時(shí)間比較雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大劑量組的痊愈率達(dá)89.47%，明顯高于小劑量組的62.50%，提示SOPP患者采用氯解磷定聯(lián)合大劑量阿托品預(yù)后更理想。藥理學(xué)研究表明，氯解磷定可加速磷酰化膽堿酯酶脫磷酸，恢復(fù)膽堿酯酶活性，并通過膽堿酯酶的非重活化效應(yīng)及與體內(nèi)不斷從脂肪組織中游離出來的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合發(fā)揮解毒效應(yīng)，從根本上糾正有機(jī)磷中毒引起的各種病理生理變化，是有機(jī)磷中毒患者的重要治療藥物[14-15]。國外研究表明，氯解磷定在SOPP患者中的治療有著不可替代的作用，聯(lián)合阿托品使用可降低死亡率[16]。阿托品主要通過抑制乙酰膽堿對M受體發(fā)揮作用而達(dá)到緩解癥狀的目的，可有效提高膽堿酯酶活性，使其在機(jī)體中更好地發(fā)揮其生理作用，即分解生成乙酰膽堿，從而快速地分解為乙酸和膽堿，避免乙酸膽堿在機(jī)體內(nèi)的聚集，從根本上抑制SOPP患者中毒后對各組織及器官造成的損傷，大劑量使用阿托品時(shí)可更有效地減少乙酸膽堿聚集，對機(jī)體組織及器官有更大的保護(hù)作用，因此提高了痊愈率[17-18]。但大劑量使用阿托品易造成阿托品中毒，本研究中大劑量組阿托品中毒率為35.09%，高于小劑量組的14.58%。無論從治愈率，還是相關(guān)臨床指標(biāo)，大劑量阿托品治療SOPP的救治效果均優(yōu)于小劑量，但也更容易引起阿托品中毒，因此，盲目大劑量使用阿托品并不可取，在達(dá)到阿托品化的前提下，采用足量及個(gè)體化原則才是獲得最佳治療效果的關(guān)鍵，不僅有利于避免因阿托品劑量不足造成救治失敗，也能最大限度地降低阿托品中毒風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，大劑量應(yīng)用阿托品治療SOPP的效果優(yōu)于常規(guī)劑量，但需要嚴(yán)密觀察病情，在足量的前提下個(gè)體化使用阿托品，有利于降低阿托品中毒風(fēng)險(xiǎn)。