孤獨癥譜系障礙動物模型相關(guān)神經(jīng)生物學研究進展

張雪原,孔亞敏,馬丙祥,*,黨偉利,周榮易,,史文麗,

(1. 河南中醫(yī)藥大學兒科醫(yī)學院,鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科,鄭州 450003)

孤獨癥譜系障礙(austim spectrum disorder,ASD)是一組神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,其主要特征是社交互動和交流受損、重復、刻板行為和興趣受限[1]。ASD患者還常伴多種共患病,如智力障礙、言語語言障礙、注意缺陷多動障礙、抽動障礙、睡眠障礙、胃腸道功能障礙、焦慮、癲癇發(fā)作等。具有高度致殘率,患病率為1% ~ 2.5%,且呈不斷上升趨勢[2]。因本病為終身性疾病,致患兒難以融入社會,職業(yè)和其他功能方面受到影響,給患兒及家庭帶來極大困難。ASD的病因錯綜復雜,目前仍有爭論,尚未鑒定出可用于明確臨床診斷的標志物。盡管如此,過去幾十年的研究已經(jīng)確定了導致孤獨癥的各種風險因素,可分為遺傳改變(罕見突變、基因變異、缺失、重復、染色體序列重組)和環(huán)境暴露(化學品暴露、產(chǎn)前和圍產(chǎn)期因素、自然/社會環(huán)境)。然而在了解其確切的病理生理學機制和治療方法方面仍存在不足,因此,有必要通過現(xiàn)有的ASD動物模型進行驗證?；谝汛_定的風險因素和ASD的可能病因,創(chuàng)建了兩種主要類型的動物模型模擬和了解這種疾病行為異常的病理機制,分別是病變模型和遺傳模型。病變模型包括產(chǎn)前免疫激活、產(chǎn)前感染、產(chǎn)前丙戊酸、丙酸及其他藥物暴露。ASD動物模型的種類正在迅速擴大,并且在未來幾年將不斷增加,但仍需簡明扼要地系統(tǒng)性評估其神經(jīng)生物學意義,這篇綜述匯總了ASD病變動物模型具備的神經(jīng)生物學特性和藥理學靶向治療潛力,為今后開展病理生理學及治療靶點等研究選取模型提供針對性選擇(見表1)。

表1 ASD動物模型構(gòu)建概況一覽表Table 1 Overview of ASD anima model construction

1 丙戊酸(valproic acid,VPA)誘發(fā)模型

丙戊酸(VPA)是一種常用的抗驚厥藥和情緒穩(wěn)定劑,可緩解癲癇發(fā)作、偏頭痛和躁狂發(fā)作等。女性在妊娠期使用可能會使后代出現(xiàn)包括腦組織異常、神經(jīng)管缺陷、智力障礙和認知行為障礙等許多缺陷[3],與后代患ASD的病因和表現(xiàn)出的臨床癥狀具有強烈相關(guān)性。從機制上講,VPA誘導的ASD動物模型增強了Wnt1信號通路的表達,GSK-3β/βcatein通路被激活后并致胚胎腦神經(jīng)發(fā)育增強,降低了IKBα的表達水平并激活了NF-κβ信號通路,從而導致神經(jīng)延遲發(fā)育[4]。這些揭示了ASD中神經(jīng)前體細胞(neural precursor cells,NPC)增殖和神經(jīng)元過度生產(chǎn)的潛在的分子途徑。還有研究發(fā)現(xiàn),Notch信號通路異常激活,相關(guān)分子Notch1、Jagged1、Notch細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(notch intracellular domain,NICD)和Hes1表達增加,自噬和樹突棘生長調(diào)節(jié)不良從而致ASD發(fā)病[5]?；蜓芯糠矫?VPA大鼠大腦內(nèi)存在較多表達基因及可變剪接基因,這些異常基因與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān),影響大鼠的社會行為[6]。研究結(jié)果還表明,在ASD模型中,大鼠大腦皮層中的幾個谷氨酸能基因與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能基因表達的平衡變化形成對比[7]。此外,與對照大鼠相比,VPA誘導的大鼠異常社會行為相關(guān)基因的mRSA表達顯著下調(diào)(編碼5-HT、腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子、neuriligin3的基因)[8]。腦組織結(jié)構(gòu)上,VPA鼠與對照大鼠腦體積減少,小腦和腦干局灶性灰質(zhì)密度降低[9],小葉V1體積增加,Ⅰ、Ⅳ、Ⅹ體積減小,這影響認知行為[10]。分子機制方面,VPA誘導的浦肯野細胞(purkinje cell,PC)數(shù)量顯著減少,在雌雄分別于正中副小葉、小腦后部顯著,可能對小腦功能連接的大腦皮質(zhì)區(qū)域產(chǎn)生發(fā)育影響[9],因為血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)反應與PC數(shù)量之間正相關(guān)[11],導致孤獨癥中觀察到運動障礙和行為異常。而室旁核、腦脊液中的AVPir細胞數(shù)量減少,致使與情感和認知方面相關(guān)的腦功能減弱[12]。Pax6通過丙戊酸鹽暴露在胚胎皮層中短暫增加,導致谷氨酸能蛋白在后代產(chǎn)后腦中的表達增加[13];海馬中GABA酶、谷氨酸脫氫酶GAD67蛋白降低,結(jié)合社會行為相關(guān)基因下調(diào)誘導了孤獨癥樣行為[8]。海馬組織中Sphk2和S1p上調(diào),影響模型鼠學習及記憶障礙[14]。肝代謝酶下調(diào)從而減少血清多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)反應與PC數(shù)量之間正相關(guān)[11],導致孤獨癥中觀察到運動障礙和行為異常。而小腦膠質(zhì)增生,進一步致神經(jīng)系統(tǒng)損傷和行為改變。此外,腸道菌群影響大腦正常功能,腸道菌群失調(diào),糞便微生物豐富度降低、組成改變,糞便微生物群落的代謝潛能改變[15],與孤獨癥譜系障礙(ASD)患者患有胃腸道疾病的微生物改變表現(xiàn)一致。

VPA誘導的嚙齒動物模型目前認為是最適合孤獨癥的動物模型,也是研究直接或間接參與途徑的最有效模型。其模型特點:動物性別、鼠齡使海馬興奮性不同;產(chǎn)前較產(chǎn)后誘導新生鼠死亡率低得多,且ASD核心癥狀及組織病理學變化更顯著;VPA以性別依賴性方式/性別特異性差異導致前額多巴胺系統(tǒng)功能減退;對大腦的影響以特定年齡和特定區(qū)域的方式;另外自主神經(jīng)活動從胎兒期開始就已經(jīng)發(fā)生變化。該模型的主要限制是缺乏行為、結(jié)構(gòu)、功能和認知橋接參數(shù),且在孤獨癥的遺傳領域的研究很少。

2 丙酸(propionic acid,PPA)誘發(fā)模型

丙酸(PPA)是一種短鏈脂肪酸,是腸道微生物組的主要發(fā)酵產(chǎn)物,是新陳代謝的正常中間體,存在于天然食物或防腐劑中。PPA和其他短鏈脂肪酸影響多種生理過程,如細胞信號傳導、神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放、線粒體功能,過度暴露可產(chǎn)生類似于孤獨癥譜系障礙中所展現(xiàn)的大腦、行為變化及神經(jīng)炎癥反應[16]。為了探討PPA在ASD病因?qū)W中的作用,在Wistar大鼠腦室內(nèi)輸注PPA后觀察到氧化應激、神經(jīng)炎癥、細胞凋亡和神經(jīng)遞質(zhì)失衡增強,存在興趣減少、社交行為減弱、行為重復、焦慮等孤獨癥樣表現(xiàn)。腦脂質(zhì)譜、腦脂肪酸代謝水平在腦室內(nèi)輸注丙酸之后改變,且總單不飽和物、總ω6脂肪酸、總磷脂酰乙醇胺縮醛磷脂、ω6:ω3比例降低,分離磷脂物種的總飽和水平提高。由于ω6:ω3脂肪酸的嚴重失衡使得促炎事件的風險增加導致了神經(jīng)系統(tǒng)疾病,大鼠表現(xiàn)出刻板重復行進運動的頻率顯著增加。PPA建模有劑量和時間依賴性效應[17]。PPA主要對ASD患者的淋巴母細胞系(lymphoblast cell line,LCL)亞群的線粒體功能產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用,具體取決于濃度、暴露持續(xù)時間和微環(huán)境氧化還原狀態(tài)[18]。

3 母體免疫激活(maternal immune activation,MIA)模型

MIA由細菌或病毒以不同的方式誘導。細菌內(nèi)毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和合成病毒RNA多肌苷酸:多胞苷酸(Poly I:C)通常用于嚙齒動物造模,分別模仿細菌和病毒引起的病理過程。Hameete等[19]提出母體免疫激活可能影響胎兒發(fā)育的潛在機制之一可能是胎兒中細胞因子濃度的改變,因為細胞因子在神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的功能和發(fā)育中發(fā)揮作用。這與Saghazadeh等[20]報道的ASD患者中促炎細胞因子的薈萃分析結(jié)果一致。

3.1 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘發(fā)模型

脂多糖是在革蘭氏陰性細菌外膜中發(fā)現(xiàn)的免疫激活劑,可充當內(nèi)毒素。妊娠期感染LPS(模仿細菌感染)誘發(fā)母體免疫激活(MIA)與神經(jīng)發(fā)育障礙密切相關(guān)。在胚胎發(fā)育后期注射100 μg/(kg·d)的LPS,檢測到孕鼠血液中高于正常水平的TNF-α和IL-6可確認免疫激活成功[21]。先前的研究表明,產(chǎn)前暴露于LPS誘導孕母或后代孤獨癥樣行為[22],如焦慮過度、社交互動減少以及學習和記憶受損。產(chǎn)前LPS暴露誘導MIA,母體血清IL-17A、IL-6、IL-17A mRNA表達上調(diào)和產(chǎn)生IL-17A的γδ T細胞在子宮富集致后代ASD樣行為[23],皮質(zhì)酮水平升高使胎盤組織受損并導致活胎數(shù)減少[24]。注射LPS后,發(fā)現(xiàn)幼鼠在神經(jīng)元發(fā)育的關(guān)鍵階段,Nfe2l2表達上調(diào),增加了Iba1+和CD68+細胞數(shù)量,并且顯著上調(diào)了海馬體中的促炎細胞因子基因表達,增加了腦內(nèi)丙二醛水平。在新生10日齡(PND 10)時,幼崽的超聲發(fā)聲(ultrasound voice,USV)減少,表明誘導促炎反應和氧化應激引發(fā)社會溝通障礙并顯著降低了前脈沖抑制(pre-pulse inhibition,PPI)[25]。LPS激發(fā)的幼年雌性表現(xiàn)出與孤獨癥相關(guān)的最顯著的神經(jīng)生物學改變,例如小膠質(zhì)細胞激活增加和微清蛋白(parvalbumin,PV)損傷[26]。腦功能障礙與促炎細胞因子的改變以及小膠質(zhì)細胞的數(shù)量和/或形態(tài)之間存在相關(guān)性。產(chǎn)前LPS誘導孤獨癥樣效應與多巴胺能系統(tǒng)低活性密切相關(guān)[27]。LPS模型雌鼠表現(xiàn)出基線運動不足和對苯丙胺的反應性降低,成年后社交能力受損、社會互動減少、記憶力差。而LPS雄性表現(xiàn)出空間學習(獲取實驗)和記憶(探針實驗)障礙[22]。最近報道人類的CX3CR1基因變異導致不規(guī)則趨化因子(fractalkine,FKN)信號傳導中斷與神經(jīng)發(fā)育障礙的風險增加有關(guān)?？赡芙忉屓焉锿砥诘募毙悦庖邠p傷可以通過降低小膠質(zhì)細胞CX3CR1蛋白表達來改變壓裂素信號傳導,突出神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞壓裂素信號傳導是神經(jīng)發(fā)育障礙環(huán)境危險因素所致結(jié)果的相關(guān)靶標[28]。研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前、產(chǎn)后LPS暴露免疫激活可能影響大腦回路中不同的細胞靶點[29]。LPS激發(fā)新生鼠后,雄性表現(xiàn)抑郁、焦慮、行為重復和工作記憶缺陷;雌性有質(zhì)子泵抑制劑(proton pumump inhibitors PPI)缺陷,表現(xiàn)出性別差異[30]。新生仔鼠LPS暴露引發(fā)類似于孤獨癥譜系障礙的性別特異性行為和神經(jīng)化學改變,構(gòu)成與該疾病發(fā)展相關(guān)的性別偏見機制調(diào)查的相關(guān)模型[31-33],還可用于評估炎癥反應性對孤獨癥相關(guān)行為的作用。

3.2 多肌苷:多胞苷酸(Poly(I:C))誘發(fā)模型

迄今為止,大多數(shù)母體免疫激活(MIA)研究都是使用LPS和多肌苷:多胞苷酸(Poly(I:C))在嚙齒動物中進行。Poly(I:C)是一種雙鏈RNA,模仿病毒感染可誘導MIA。在懷孕期間注射Poly(I:C)的大鼠的后代表現(xiàn)出與孤獨癥相關(guān)的表型,包括焦慮增加、刻板重復行為、社交互動和溝通減少、社會偏好、前驅(qū)抑制受損和感覺運動協(xié)調(diào)降低[3]。妊娠中期單次皮下注射0.5 mg/kg低劑量的Poly(I:C)雖然對母體、胎兒或新生兒存活或出生后生長發(fā)育沒有影響,然而,導致胎兒大腦中TNF-α的下調(diào)、感覺運動門控異常,后代在非空間記憶和學習任務以及活動方面表現(xiàn)出顯著的損害[34]。在懷孕的C57BL6/J小鼠GD 12.5日接受單次注射Poly I:C(20 mg/kg),在MIA后代海馬體和小腦兩個大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥反應差異與性別顯著相關(guān),僅在雌性中觀察到促炎因子TNF-α、IL-6和iNOS的顯著反應。同時觀察到,PND 28時特定微生物群中擬桿菌門的增加和疣狀菌門的減少,在青春期和成年早期給予TNF-α抑制劑可緩解接受Poly(I:C)暴露的新生兒質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)缺乏[35]。腦組織學檢查顯示,分泌型糖蛋白reelin顯著降低,膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表達增加,特別是在海馬體中小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加。這項研究證明產(chǎn)前亞臨床感染可以對大腦發(fā)育產(chǎn)生深遠影響[36]。不同批次的Poly(I:C)可以誘導不同的免疫反應,并且對母體生理和妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同的影響[37]。研究提示在使用Poly(I:C)建立MIA模型時考慮所用產(chǎn)品的精確分子組成和免疫原性至關(guān)重要,應盡量減少分子量變異性和內(nèi)毒素污染,以便進行更強大的MIA建模[38]。未來可以建立參考數(shù)據(jù)庫,將表型數(shù)據(jù)與經(jīng)驗獲得的高質(zhì)量信息相結(jié)合,這有助于設計、實施和解釋基于poly(I:C)的MIA模型。

4 其他

4.1 博爾納病毒(borna disease virus,BDV)誘發(fā)模型

博爾納病毒(BDV)是一種高度嗜神經(jīng)性、非節(jié)段性、單股負鏈的RNA病毒,是一種可傳播的、進行性的、致命的病毒,持續(xù)性感染許多哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng),可引起馬和羊的腦脊髓炎,與人類的神經(jīng)系統(tǒng)損傷和行為障礙有關(guān)[3]。有學者提出了兩種可能BDV導致神經(jīng)病理學的新機制,一是異常的胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)信號傳導,IGF信號傳導被干擾后誘導BDV感染中的浦肯野細胞丟失。另一種是將BDV序列整合到宿主基因組中,BDV整合子可能會使受感染細胞的轉(zhuǎn)錄組紊亂,從而影響B(tài)DV神經(jīng)病理學[39]。BDV感染是ASD的第一個病毒誘導的動物模型,Lewis新生大鼠中通過 BDV 顱內(nèi)接種,產(chǎn)生強大的適應性,可以持續(xù)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的神經(jīng)元使CNS神經(jīng)化學遞質(zhì)的發(fā)育和區(qū)域異常而不會引起一般細胞死亡[40]。然而,BDV感染后,神經(jīng)元網(wǎng)絡活性的活動依賴性增強受到干擾,可能是因為它對蛋白激酶C信號通路的影響[41]。Honda等[42]調(diào)研了日本ASD兒童血清中博爾納病毒抗體陽性的患病率為7.4%,且性別之間無明顯差異。此基線數(shù)據(jù)表明年幼兒童對BDV感染的高易感性,為此后的研究提供了有價值的數(shù)據(jù)支撐?？傮w來說,BDV模型獨特地結(jié)合了系統(tǒng)性腦功能異常(例如:免疫和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂)和選擇性損傷(例如:腦病理學和行為缺陷)等特征,可能能夠模擬ASD中各種假定的致病過程。BDV模型的未來研究也可能旨在進一步闡明病毒對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)分子過程的影響并導致行為缺陷的機制。

4.2 特布他林(trbutaline)誘發(fā)模型

特布他林是一種β2-腎上腺素受體激動劑,超適應癥用于早產(chǎn)的長期管理,與雙卵雙胞胎孤獨癥的一致性增加有關(guān)。免疫組織化學研究表明,PN 2至PN 5時皮下注射特布他林可發(fā)現(xiàn)PN 30時大鼠大腦皮層以及小腦和腦皮質(zhì)白質(zhì)中的小膠質(zhì)細胞活化強烈增加。在行為測試中,大鼠表現(xiàn)出對新奇和厭惡刺激的高反應模式[43]。Bercum等[44]研究報道出一種新的孤獨癥和癲癇(epilepsy,EP)聯(lián)合動物模型,孕鼠在整個懷孕期間受到輕度施壓聯(lián)合幼崽在出生后第2 ~ 5天注射特布他林可導致嚴重的異常行為癥狀,以及45%的大鼠自發(fā)復發(fā)性驚厥發(fā)作和100%的癲癇樣腦電波。這種ASD和EP聯(lián)合的新動物模型使得對共患病的細胞機制和潛在干預策略進行實驗研究成為了現(xiàn)實。

4.3 米索前列醇(misoprostol)誘發(fā)模型

米索前列醇是一種合成的前列腺素E1類似物,高劑量給予孕婦引發(fā)子宮收縮可提前終止妊娠,低劑量給予婦女可幫助分娩。早前關(guān)于孤獨癥和妊娠期間使用米索前列醇陽性史的報告結(jié)果顯示,米索前列醇暴露組孤獨癥發(fā)生率較高,為3/7[45],表現(xiàn)出孤獨癥特征的兒童的母親懷孕期間均有流產(chǎn)藥物米索前列醇的暴露史[46]。Koenig等[47]研究未發(fā)現(xiàn)孕期暴露于米索前列醇40 μg/kg的C57BL/6J小鼠,其后代有顯著的ASD樣行為和神經(jīng)功能障礙,大腦形態(tài)未受嚴重影響,海馬神經(jīng)元未見缺損,且米索前列醇可以保護神經(jīng)并減少幾種不同細胞類型的凋亡。總之,目前的結(jié)果不能支持孕期暴露米索前列醇對小鼠的神經(jīng)發(fā)育毒性,因此,未來應進行對米索前列醇在包括ASD在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育障礙的病因?qū)W中是否作用及如何作用作進一步探討。

4.4 沙利度胺(thalidomide,THAL)誘發(fā)模型

沙利度胺是一種治療多種自身免疫性疾病的新型免疫調(diào)節(jié)藥物,最初作為鎮(zhèn)靜藥物研制,由于嚴重的致畸性而導致人類、非人類靈長類動物和兔子等多種動物軀體缺陷,如眼睛結(jié)構(gòu)異常。妊娠9 ~ 10 d口服500 mg/kg沙利度胺可誘導出聽覺超敏反應、學習能力受損等行為,未發(fā)現(xiàn)其他典型的ASD樣行為表型[48]。雄性中研究的Snap25表達在VPA和THAL治療的大鼠的海馬和小腦中均升高,致畸物可能通過改變調(diào)節(jié)大腦正常發(fā)育的基因的表達模式來擾亂大腦的個體發(fā)育[49]。在孤獨癥個體中觀察到的感覺和知覺異常中,據(jù)報道聽覺超敏反應很常見。沙利度胺ASD動物模型中聽覺腦干的異常揭示了人類孤獨癥的聲音定位和聽覺過敏的潛在機制。

5 結(jié)語

動物模型在闡明如何導致ASD病理生理學的不同機制方面發(fā)揮了重要作用?；诹餍胁W調(diào)查,ASD動物模型大致為藥物暴露、母體免疫激活兩類。其中MIA模型和產(chǎn)前VPA暴露模型都一致地概括了孤獨癥的一般癥狀和表型。博爾納病毒、特布他林、米索前列醇、沙利度胺等僅作為環(huán)境中異常病原生物的代表模型,為孤獨癥的一些關(guān)鍵特征的神經(jīng)病理學和相應的行為異常提供了重要線索。

近年來,日益復雜的臨床模型在神經(jīng)化學、神經(jīng)生理學和神經(jīng)影像學的研究下使我們對ASD的潛在病因、生物學及神經(jīng)網(wǎng)絡機制有了深入的認識,并對開發(fā)治療新方案和預防策略提供強大支撐。嚙齒動物VPA模型可能適合檢驗ASD的未來干預措施。腸道微生物群與MIA模型中行為之間的密切關(guān)聯(lián),對于深入揭示了特定微生物分類群(主要在PN 28 d)中的MIA變化,以描述ASD中腸道微生物群譜的明確趨勢也至關(guān)重要。

目前的藥物暴露研究可以為ASD的治療提供有益的治療策略參考。實驗研究中,非諾貝特[50]、阿戈美拉汀[51]、米諾環(huán)素[52]均可顯著減弱VPA前期誘導的小鼠社會互動減少等孤獨癥譜系障礙樣行為。此外,非諾貝特還降低了產(chǎn)前VPA誘導的大腦區(qū)域氧化應激和炎癥,阿戈美拉汀已被證明對VPA暴露前動物的行為、神經(jīng)化學和血腦屏障改變具有改善作用。米諾環(huán)素還減弱腦氧化、亞硝化應激、炎癥,增加鈣含量和血腦屏障通透性。先前研究分析蘇拉明(非選擇性嘌呤能拮抗劑)對該模型的免疫學機理[53],另外應用在姜黃素補充改善模型鼠低體重、低腦體積及成熟延遲等方面研究[54]。在該模型鼠的支持下有學者采用不同劑量的右美沙芬分析改善氧化應激和炎癥指標的水平,還包括神經(jīng)元的損傷評分,以及孤獨癥模型鼠的前額葉皮層和海馬中pERK1/2和NMDA信號的表達[55]。Guggulsterone(GST)是一種法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)拮抗劑,通過改變JAK-STAT/PPAR γ信號通路異常表達,從而緩解PPA誘導的成年大鼠孤獨癥實驗模型的神經(jīng)化學、形態(tài)學、大腦病理和組織學變化,孤獨癥行為得到改善[56]。研究證實促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)治療對LPS誘導的孤獨癥大鼠模型中的ASD樣癥狀、學習和記憶過程,神經(jīng)元損失和神經(jīng)炎癥具有有益作用,通過抑制炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)途徑發(fā)揮作用時存在一些性別特異性[57]。應用艾塞那肽療法在LPS誘導的孤獨癥模型中顯示出對行為障礙的積極影響,可能是通過抑制炎癥和氧化應激以及減少海馬膠質(zhì)病變來發(fā)揮其作用。此外,艾塞那肽(Ecenpeptide)也被證明對大腦5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能和GABA能作用有積極影響[58]。

盡管存在用于診斷ASD的各種腦部成像和神經(jīng)行為評估工具,但其診斷基礎依賴于臨床行為。實驗動物模型對于了解包括ASD在內(nèi)的一部分人類疾病的病因和發(fā)病機制都很重要。目前的研究將動物模型分為遺傳和非遺傳模型,其中非遺傳模型未來還需在藥物誘導ASD模型過程中制定劑量、給藥途徑、注射次數(shù)和妊娠時間等一系列范式共識。希望下一步研究在母體免疫模型中不僅對母體免疫反應進行全面評估,還要提高可重復性工作,并提供對產(chǎn)前免疫激發(fā)影響胎兒發(fā)育的機制的深入見解,以探索針對免疫系統(tǒng)的新興臨床和臨床前治療,作為ASD藥物發(fā)現(xiàn)工作的有前途的研究領域。