丁酸對(duì)亞急性瘤胃酸中毒的影響機(jī)制研究進(jìn)展

代 鵬 姜雅慧 王之盛

(1.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究所，四川省牛低碳養(yǎng)殖與安全生產(chǎn)高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都611130；2.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，成都611130)

提高飼糧內(nèi)富含碳水化合物的飼料原料比例是反芻動(dòng)物生產(chǎn)中提高生產(chǎn)效率的普遍手段，但瘤胃內(nèi)微生物的發(fā)酵速率顯著加快，揮發(fā)性脂肪酸(volatile fatty acid，VFA)的產(chǎn)生速率大于瘤胃上皮的吸收和代謝速率，導(dǎo)致瘤胃VFA蓄積、pH降低、菌群紊亂，誘發(fā)亞急性瘤胃酸中毒(subacute ruminal acidosis，SARA)，現(xiàn)主要的SARA評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為瘤胃內(nèi)低pH狀態(tài)超過(guò)3 h/d，且維持在5.2～5.8[1]。SARA擾亂了瘤胃發(fā)酵，破壞了瘤胃上皮完整性，降低了飼料消化率和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝率，還誘發(fā)腹瀉、局部炎癥、肝膿腫、蹄病以及乳脂下降綜合征等疾病，進(jìn)一步發(fā)展為酸中毒，還會(huì)導(dǎo)致休克或死亡，影響反芻動(dòng)物的生存和生產(chǎn)[2-3]。丁酸占總揮發(fā)性脂肪酸(total volatile fatty acid，TVFA)的比例為10%～20%，參與反芻動(dòng)物的能量代謝，其生理功能較為活躍[4]。研究發(fā)現(xiàn)，丁酸具有促進(jìn)反芻動(dòng)物胃腸道發(fā)育、改善瘤胃屏障功能、維持胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、抵抗炎癥等生理功能[5]。作為信號(hào)分子的丁酸還能通過(guò)細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors，GPRs)激活下游信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞炎癥因子、趨化因子和緊密連接蛋白等的表達(dá)，從而緩解炎癥反應(yīng)和改善屏障功能[6]。

1 丁酸的概述及在反芻動(dòng)物體內(nèi)的生成

丁酸又稱酪酸，是產(chǎn)丁酸菌利用碳水化合物發(fā)酵合成的一元羧酸，在瘤胃內(nèi)主要通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、離子交換等多種轉(zhuǎn)運(yùn)方式被瘤胃壁吸收，進(jìn)入瘤胃上皮細(xì)胞后參與能量代謝[7]。丁酸能以β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate，BHBA)形式為反芻動(dòng)物供能，還是乳脂和體脂的前體物。在反芻動(dòng)物瘤胃中，丁酸梭菌是主要產(chǎn)丁酸菌，飼料中的蔗糖、纖維二糖和乳糖等碳水化合物被其產(chǎn)生的胞外酶水解成小分子單糖，進(jìn)入細(xì)胞胞漿后又在酶的作用下進(jìn)行糖酵解，最終轉(zhuǎn)化成丁酸[8-10]。丁酸的合成過(guò)程中，關(guān)鍵步驟是丁酰輔酶A的生成，限速酶是鐵氧還原蛋白氧化還原酶，由于其對(duì)氧的敏感性決定了丁酸的產(chǎn)量與厭氧程度呈正相關(guān)。瘤、網(wǎng)胃壁吸收丁酸后，在上皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為BHBA，再被瘤胃上皮基底側(cè)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)入血液，最終被機(jī)體代謝產(chǎn)能。丁酸在瘤胃上皮細(xì)胞中經(jīng)酰基輔酶A合成酶縮合生成乙酰輔酶A[11]，且主要有2條去路：一是直接進(jìn)入三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TCA)代謝產(chǎn)能，為瘤胃上皮細(xì)胞ATP的產(chǎn)生提供了主要來(lái)源[9]；二是在3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA)合成酶、HMG-CoA裂解酶和BHBA脫氫酶的作用下進(jìn)行生酮反應(yīng)，最終將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為BHBA，后進(jìn)入血液循環(huán)為機(jī)體供能[12]。丁酸梭菌產(chǎn)生丁酸的主要生化反應(yīng)途徑見(jiàn)圖1。

Glucose：葡萄糖；HK：己糖激酶 hexokinase；G-6-P：葡萄糖-6-磷酸 glucose-6-phosphatase；GPI：葡萄糖磷酸異構(gòu)酶 glucose phosphate isomerase；F-6-P：果糖-6-磷酸 fructose-6-phosphate；PFK-1：磷酸果糖激酶-1 phosphofructokinase-1；F-1,6-BP：果糖1,6-二磷酸 fructose 1,6-diphosphate；ALDO：醛縮酶 aldolase；DHAP：磷酸二羥丙酮 dihydroxyacetone phosphate；TPI：磷酸丙糖異構(gòu)酶triosephosphateisomerase；G3P：3-磷酸-甘油醛 3-phosphoricacid-glyceraldehyde；GAPDH：磷酸甘油醛激酶 phosphoglyceraldehyde kinase；1,3-BP-glycerate：1,3-二磷酸-甘油酸 1,3-diphosphate-glyceric acid；PGK：磷酸甘油酸激酶 phosphoglyceric kinase；3-P-glycerate：3-磷酸-甘油酸 glycericacid-3-phosphoric acid；PGM：磷酸甘油酸變位酶 phosphoglyceromutase；2-P-glycerate：2-磷酸-甘油 2-phosphate-glycerol；ENO：烯醇化酶 enolase；PEP：磷酸烯醇式丙酮酸 phosphoenolpyruvic acid；PK：丙酮酸激酶 pyruvate kinase；Pyruvate：丙酮酸；PFOR：丙酮酸中還原酶 pyruvate ferredoxinoxidoreductase；Acetyl-CoA：乙酰輔酶A acetyl coenzyme A；THL：硫解酶 thiolase；Acetoacetyl-CoA：乙酰乙酰輔酶A acetoacetyl coenzyme A；BHBD：β-羥乙酰輔酶A脫氫酶 β-hydroxylacetyl coenzyme A dehydrogenase；β-hydroxybutyryl-CoA：β-羥乙酰輔酶A β-hydroxyacetyl coenzyme A；ECH：烯酰輔酶A水化酶 enyl coenzyme A hydration enzyme；Crotonyl-CoA：巴豆酰輔酶A crotonyl coenzyme A；Butyryl-CoA：丁酰輔酶A butyryl coenzyme A；PTB：丁酰磷酸轉(zhuǎn)移酶 butyryl phosphate transferase；Butyryl-P：丁酰磷酸 butyryl phosphate；BK：丁酸激酶 butyrate kinase；Butyrate：丁酸；ACS：?；o酶A合成酶 acyl-coenzyme A synthetase；ATP：三磷酸腺苷酶 adenosine triphosphatase；HMGCL：3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A裂解酶 3-hydroxy-3-methylglutarate monoacyl coenzyme A lyase；MCT：?jiǎn)昔人徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白體 monocarboxylic acid transporter。

2 SARA對(duì)反芻動(dòng)物的影響

2.1 破壞瘤胃上皮的屏障功能

瘤胃上皮結(jié)構(gòu)的完整、細(xì)胞吸收功能的高度選擇性和緊密連接蛋白將細(xì)胞層緊密連接構(gòu)成了瘤胃上皮的生理屏障，阻斷了瘤胃內(nèi)的微生物和瘤胃異常代謝產(chǎn)物通過(guò)跨細(xì)胞途徑隨營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或旁細(xì)胞途徑進(jìn)入血液[13]。其中，瘤胃上皮細(xì)胞間緊密連接因具有維持細(xì)胞極性、調(diào)控小分子物質(zhì)的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)、阻礙有害物質(zhì)跨上皮入體的功能，決定了瘤胃上皮的通透性[14]。SARA能夠?qū)е铝鑫干掀そ琴|(zhì)層脫落和損傷，基底層、顆粒層、棘突層變薄，破壞細(xì)胞間緊密連接和上皮完整性，增加上皮的通透性[15-16]。生產(chǎn)中常飼喂高精料飼糧引起瘤胃內(nèi)pH降低和產(chǎn)生高濃度脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，進(jìn)而誘發(fā)SARA，導(dǎo)致瘤胃上皮的通透性和屏障功能受損。LPS主要能夠提高細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signals regulate protein kinases，ERK)1/2磷酸化比例，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)/ERK1/2信號(hào)通路，抑制緊密連接蛋白轉(zhuǎn)錄后機(jī)制，降低緊密連接蛋白表達(dá)[17]。此外，LPS還能夠激活LPS/Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4，TLR-4)-核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)/MAPK信號(hào)通路，抑制核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)[18]，引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞的凋亡比例[18-20]。

2.2 誘發(fā)炎癥反應(yīng)

瘤胃內(nèi)持續(xù)的的低pH狀態(tài)導(dǎo)致瘤胃內(nèi)的革蘭氏陰性菌大量裂解和死亡以及促進(jìn)某些細(xì)菌釋放組氨酸脫羧酶，增加瘤胃中LPS和組胺的濃度[21-22]。LPS和組胺通過(guò)細(xì)胞旁途徑易位進(jìn)入血液和淋巴液參與體循環(huán)，激活系統(tǒng)炎癥并引起保護(hù)性免疫反應(yīng)[23-24]。LPS和組胺等毒素誘導(dǎo)的急性期反應(yīng)就是這種免疫的一部分，如LPS誘導(dǎo)脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)濃度增加[25]。LPS和LBP形成復(fù)合物和組胺又通過(guò)上調(diào)信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的磷酸化水平，激活炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子mRNA和蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[26-28]。首先，LPS-LBP復(fù)合物催化轉(zhuǎn)移至CD14，并與TLR-4和髓樣分化蛋白-2(myeloid differential protein-2，MD-2)結(jié)合成復(fù)合物，再被巨噬細(xì)胞膜內(nèi)受體識(shí)別，活化下游的炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等[26]。活化后的炎癥因子和LPS誘導(dǎo)核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)家族的抑制劑蛋白(包括IκBa、IκBb、IκBg和IκBe)和p38迅速磷酸化，激活NF-κB/MAPK，致使NF-κB p50/p65二聚體與IκB分離易位至細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，p38發(fā)生核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥因子mRNA的表達(dá)[27,29]。SARA還能夠增加機(jī)體中組胺的濃度，上調(diào)組胺特異性受體mRNA的表達(dá)，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/NF-κB或蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/NF-κB信號(hào)通路促發(fā)炎癥反應(yīng)。機(jī)體中的組胺除了從瘤胃中易位的外，炎癥因子和LPS還分別誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成并釋放組胺，增加機(jī)體內(nèi)組胺的濃度[30]。LPS與LBP形成的復(fù)合物活性的增強(qiáng)和組胺濃度的增加進(jìn)一步加劇了局部和全身的炎癥反應(yīng)。

3 丁酸緩解SARA的影響機(jī)制

3.1 改善瘤胃上皮的屏障功能

3.1.1 加強(qiáng)瘤胃上皮的緊密連接

丁酸除了作為瘤胃上皮細(xì)胞的能量底物，還可以作為信號(hào)分子和酶的抑制劑，促進(jìn)反芻動(dòng)物胃腸道的發(fā)育進(jìn)而改善胃腸道的屏障功能。丁酸作為機(jī)體的信號(hào)分子識(shí)別細(xì)胞膜上的GPRs，隨后調(diào)控下游的信號(hào)通路，如抑制MAPK、PKC等信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)[31]。在高精料飼糧誘導(dǎo)山羊瘤胃上皮的損傷試驗(yàn)中，丁酸鈉鹽就通過(guò)抑制PKC和MAPK信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)了瘤胃上皮的緊密連接損傷，減輕了高精料飼糧對(duì)瘤胃上皮的損傷[32]。在斷奶羔羊飼糧中添加丁酸鈉還降低了NF-κB蛋白表達(dá)量，抑制炎癥因子的表達(dá)；同時(shí)，促進(jìn)了閉合蛋白(Occludin)、封閉蛋白(Claudin)和閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens protein 1，ZO-1)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)了細(xì)胞間的緊密連接[31]。

3.1.2 促進(jìn)瘤胃上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)

瘤胃上皮屏障功能的完善需要瘤胃上皮間的緊密連接和具有高度選擇性的瘤胃上皮細(xì)胞共同完成，因此瘤胃上皮細(xì)胞的增殖和凋亡至關(guān)重要[13]。已有研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉能夠通過(guò)調(diào)控犢牛和山羊瘤胃上皮細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，調(diào)控瘤胃上皮的生理功能[33-34]。哺乳動(dòng)物細(xì)胞(包括瘤胃上皮細(xì)胞)的增殖主要由細(xì)胞周期決定，而細(xì)胞周期又分為4個(gè)階段：G1期、S期、G2期、M期，縮短或延長(zhǎng)任何一個(gè)階段都會(huì)對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響。通過(guò)對(duì)山羊屠宰前瘤胃灌注丁酸(0.3 g/kg BW)發(fā)現(xiàn)，丁酸顯著上調(diào)了參與細(xì)胞周期調(diào)控的調(diào)控因子：細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E1、細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白B以及細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)1、CDK2、CDK4和CDK6 mRNA的表達(dá)，縮短了細(xì)胞周期，增加了瘤胃上皮的細(xì)胞層數(shù)和瘤胃乳頭的長(zhǎng)度、寬度[35]。其中，細(xì)胞周期蛋白D1、CDK2、CDK4和CDK6參與調(diào)控G0/G1期；細(xì)胞周期蛋白E1參與調(diào)控G1/S期；細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白B和CDK1參與調(diào)控S/M期。細(xì)胞周期蛋白D1與CDK4/6形成的復(fù)合物，主要促進(jìn)細(xì)胞從G1早期到中期[36]，而細(xì)胞周期蛋白E1/CDK2形成的復(fù)合物，只要是使細(xì)胞周期進(jìn)入至G1/S晚期[37]。Malhi等[34]研究也發(fā)現(xiàn)，丁酸通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1，縮短了G1期，促進(jìn)了瘤胃上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。同時(shí)，丁酸在促進(jìn)細(xì)胞快速增殖的過(guò)程中也促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡[35]。研究發(fā)現(xiàn)，丁酸上調(diào)了瘤胃組織中p21的mRNA的表達(dá)水平，p21具有抗增殖的作用，通過(guò)與CDK結(jié)合，在G0/G2期的任何階段阻止細(xì)胞周期的發(fā)展，但值得注意的是，丁酸誘導(dǎo)的增殖的比例大于凋亡，最終促進(jìn)細(xì)胞的增殖[35,38]。Kowalski等[39]在奶牛飼糧中添加丁酸還發(fā)現(xiàn)，丁酸顯著增加了生長(zhǎng)期奶牛瘤胃乳頭長(zhǎng)度和瘤胃肌肉層的厚度，并且增強(qiáng)了產(chǎn)犢后泌乳奶牛的瘤胃適應(yīng)產(chǎn)后飼料的潛力且不影響泌乳性能。同時(shí)，丁酸通過(guò)調(diào)節(jié)激素和生長(zhǎng)因子[34,40]、影響組蛋白乙?；虻谋磉_(dá)[41]、刺激微生物發(fā)酵產(chǎn)物的吸收和代謝[42]，也間接促進(jìn)了瘤胃上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.2 緩解SARA引發(fā)的炎癥反應(yīng)

3.2.1 作為信號(hào)分子抑制炎癥反應(yīng)

丁酸作為瘤胃中VFA的一種，具有顯著的抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/凋亡功能[43-45]，并且作為GPRs的配體，能夠被細(xì)胞膜上GPRs識(shí)別調(diào)節(jié)下游的信號(hào)通路[6]。Shen等[46]通過(guò)對(duì)山羊瘤胃上皮轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，瘤胃上皮細(xì)胞中存在20個(gè)GPRs家族成員，并參與維持上皮細(xì)胞的完整性和調(diào)控動(dòng)物的生長(zhǎng)。Chang等[47]在奶山羊飼糧中添加丁酸鈉(1% BW)也發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉顯著降低了炎癥因子及GPR41/GPR43 mRNA的表達(dá)，降低GPR41/43、ERK1/2和p38的蛋白表達(dá)水平，緩解了山羊盲腸黏膜的炎癥損傷。丁酸鈉還改變了GPR41/43基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化和染色質(zhì)壓實(shí)的比例[48]，需要指出的是，DNA甲基化和染色質(zhì)重塑也有助于丁酸鈉的抗炎作用。此外，高精料飼糧添加丁酸鈉還能夠顯著提高瘤胃中的pH，降低瘤胃中的LPS、γ-D-谷氨?；?內(nèi)消旋-二氨基庚二酸(γ-D-Glu-mDAP，IE-DAP)和炎癥因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的濃度，顯著下調(diào)核苷酸結(jié)合寡聚化域蛋白1(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD1)、pp65、p-IκBα、p-NF-κB/p-p65、p-ERK1/2、p-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase JNK)、p-p38蛋白表達(dá)以及髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2,9的活性，抑制LPS-NOD1/NF-κB炎癥通路緩解反芻動(dòng)物瘤胃上皮、乳腺、肝臟等局部炎癥的發(fā)生[44,48-50]。

3.2.2 作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)抑制炎癥反應(yīng)

丁酸還能夠作為HDACIs抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)的活性，抑制組蛋白乙?；娜コ?，促進(jìn)組蛋白的乙?；?，抑制基因轉(zhuǎn)錄[51]，其中，DNA結(jié)合組蛋白的乙酰化，調(diào)控著染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合親和力，影響基因的表達(dá)[52]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，HDACIs通過(guò)促進(jìn)HDAC的乙?；?，抑制LPS刺激而引發(fā)的磷酸化，促進(jìn)了HDAC3的活性，上調(diào)NF-κB p65賴氨酸216處的乙酰化水平，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活[53]。且在人體結(jié)腸中的研究已證實(shí)丁酸是一種強(qiáng)抑制劑，能夠抑制80% HDAC1/2的活性[54]。Shen等[46]對(duì)山羊瘤胃上皮進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組典型相關(guān)分析(canonical correlation analysis，CCA)發(fā)現(xiàn)，瘤胃微生物衍生的丁酸摩爾比值與HDAC1的表達(dá)呈高度負(fù)相關(guān)，證明在反芻動(dòng)物中丁酸也是HDAC1強(qiáng)有效的抑制因子。Sun等[55]進(jìn)一步對(duì)永生化奶牛乳腺上皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，添加丁酸鈉或組蛋白去乙?；锩敢种苿┣乓志谹(trichostatin A，TSA)對(duì)乳腺細(xì)胞預(yù)處理18 h后，丁酸鈉除了能夠下調(diào)LPS引起的組蛋白H3乙酰化蛋白豐度升高，還能夠降低炎癥因子轉(zhuǎn)錄水平、p-IκBα/IκBα和p-p65/p65蛋白豐度的比值以及NF-κB p65蛋白核定位水平，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的翻譯后機(jī)制減輕了乳腺細(xì)胞的促炎反應(yīng)。同時(shí)，在奶山羊高精料飼糧中添加丁酸鈉(1% BW)也發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉能夠降低奶山羊肝臟和乳腺中的HDAC3蛋白的表達(dá)，緩解SARA引起的肝臟和乳腺炎癥損傷[48,56]。丁酸對(duì)屏障功能和抗炎作用的機(jī)制見(jiàn)圖2。

Butyrate：丁酸根離子；LPS：脂多糖 lipopolysaccharide；TLR-4：Toll樣受體-4 Toll-like receptor-4；CD14：LPS受體 lipopolysaccharide receptor；LBP：脂多糖結(jié)合蛋白 LPS binding protein；GPR：G蛋白偶聯(lián)受體G protein-coupled receptor；TIRAP：Toll/白細(xì)胞介素-1受體域銜接因子蛋白 Toll-interleukin-1 receptor domain containing adaptor protein；MyD88：髓樣分化因子88 myeloid differentiation protein 88；TOLLIP：Toll樣受體接頭蛋白 Toll-like receptor connector protein；IRAK：白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶 interleukin receptor-associated kinase；PKR：雙鏈RNA依賴的蛋白激酶 double-stranded RNA-dependent protein kinase；TRAF：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 tumornecrosisfactor receptor associated factor；TAK：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶 transformed growth factor kinase；NIK：核因子-κB誘導(dǎo)激酶 NF-κB induces kinase；MKK/MEK：絲裂原活化蛋白激酶激酶 mitogen-activated protein kinase kinase；MEKK：絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶 mitogen-activated protein kinase kinase kinase；p38：p38絲裂原活化蛋白激酶 p38 mitogen-activated protein kinase；JNK：c-Jun 氨基末端激酶 c-Jun amino-terminal kinase；IκB：核因子-κB抑制蛋白 nuclear factor-κB inhibitor protein；IKK：核因子-κB抑制蛋白激酶 nuclear factor-κB inhibitor protein kinase；p65/p50：核因子-κB1二聚體蛋白 nuclear factor-κB1 dimer protein；ELK-1：轉(zhuǎn)錄激活因子ETS樣蛋白1 transcriptional activator ETS like protein-1；PPARγ：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 peroxisome proliferator activated receptor；Occludin：閉合蛋白；Claudin-1：封閉蛋白；ZO-1：閉鎖小帶蛋白-1 zonula occludens protein 1；cytokines：細(xì)胞因子；adhesions：黏附因子；HDPs：宿主防御肽 host defense peptides；TNF-α：腫瘤壞死因子-α tumor necrosis factor-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6 interleukin-6；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β interleukin-1β。

4 小 結(jié)

SARA引起了瘤胃發(fā)酵紊亂、瘤胃上皮屏障功能受損以及炎癥反應(yīng)。丁酸作為瘤胃產(chǎn)生的代謝物之一，能促進(jìn)組織生長(zhǎng)發(fā)育修補(bǔ)已損傷的瘤胃壁和增加瘤胃壁的抵抗力、調(diào)控瘤胃上皮細(xì)胞的增殖周期；丁酸作為信號(hào)分子調(diào)控了瘤胃上皮中緊密連接蛋白的表達(dá)，改善了瘤胃上皮的屏障功能。另外，丁酸作為信號(hào)分子和HDACIs通過(guò)NF-κB和MAPK等信號(hào)通路直接或間接抑制炎癥因子的表達(dá)，緩解局部性和全身性炎癥反應(yīng)。