抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎炎患者的妊娠結(jié)局

馮小翩 陳櫻花 劉正釗 章海濤 胡偉新

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)是一組以中小血管壞死性炎癥以及血清ANCA陽性為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要包括微型多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。AAV可導(dǎo)致多個(gè)器官組織損傷及功能障礙,腎臟是常見的受累器官,即ANCA相關(guān)腎炎(AAGN)。AAGN好發(fā)于老年患者[2],育齡期女性并不常見,妊娠相關(guān)報(bào)道有限,這部分患者在得到積極治療,疾病獲得緩解后,仍然面臨著生育的問題。AAGN患者的妊娠過程中可能存在血管炎復(fù)發(fā)或加重,腎功能惡化,以及發(fā)生妊娠高血壓等合并癥,胎兒存在早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)、胎兒丟失等風(fēng)險(xiǎn),尤其是妊娠前疾病未獲得緩解的患者妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高[3]。目前AAGN患者妊娠大多限于個(gè)案報(bào)道和小樣本病例系列回顧,國外報(bào)道的AAGN大多是GPA[4],而我國AAGN類型主要是MPA[5],尚無妊娠相關(guān)報(bào)道。本研究總結(jié)了5例AAGN患者共7次妊娠結(jié)局,探討AAGN患者的妊娠合并癥和胎兒結(jié)局及其影響因素。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2006年1月至2021年1月于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心確診為AAGN后妊娠的5例患者,均符合以下條件:(1)符合2012年《Chapel Hill的血管炎標(biāo)準(zhǔn)》[1],血清ANCA陽性;(2)行腎活檢病理檢查明確診斷為AAGN,病理改變表現(xiàn)為腎小球新月體形成及袢壞死,免疫熒光示腎小球或血管無或僅有少量免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積;(3)伴或不伴肺臟、皮膚、關(guān)節(jié)等其他臟器受累;(4)有完整的臨床資料和隨訪記錄。

臨床資料和腎活檢病理孕前基線資料包括妊娠年齡,AAGN病程,腎臟病理類型,孕前半年內(nèi)最近一次尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)和血清ANCA。估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)采用CKD-EPI公式計(jì)算。慢性腎臟病(CKD)定義及分期參照《2012年KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)》[6]。血清ANCA采用間接免疫熒光(IIF)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測。血管炎活動(dòng)性評(píng)估采用伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分(BVAS)[7]。

腎活檢病理類型根據(jù)2010年歐洲血管炎研究小組(EUVAS分型)標(biāo)準(zhǔn)分為局灶型(≥50%腎小球正常)、新月體型(細(xì)胞性新月體比例≥50%)、混合型(細(xì)胞性新月體比例<50%,腎小球硬化比例<50%和正常腎小球比例<50%) 和硬化型(≥50%腎小球硬化)[8]。

妊娠并發(fā)癥及胎兒結(jié)局妊娠期母體并發(fā)癥包括AAGN復(fù)發(fā)、子癇前期或子癇、腎功能變化。胎兒不良結(jié)局包括胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒丟失(自然流產(chǎn)或死胎)、胎兒生長受限(IUGR)等。妊娠28～37周間分娩者定義為早產(chǎn)。IUGR定義為出生體重低于同胎齡同性別胎兒平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第10百分位數(shù)。

緩解/復(fù)發(fā)定義AAV緩解定義為無血管炎活動(dòng)的臨床表現(xiàn),BVAS=0分。AAGN腎臟緩解定義為無活動(dòng)性尿沉渣,腎小球?yàn)V過率穩(wěn)定或增加[9-10]。AAGN復(fù)發(fā)定義為腎臟緩解患者再次出現(xiàn)活動(dòng)性尿沉渣,伴或不伴尿蛋白和SCr升高。

隨訪隨訪截止至2021-09-30或達(dá)到腎臟終點(diǎn),包括終末期腎病[ESRD,指需腎臟替代治療,或eGFR<15 ml/(min·1.73m2)持續(xù)3月以上],或eGFR下降超過基礎(chǔ)值的50%,或SCr水平倍增。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用《SPSS 21.0》軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。

結(jié) 果

一般情況5例AAGN患者共7次妊娠前的基礎(chǔ)臨床資料見表1。血清ANCA類型均為抗髓過氧化酶(MPO)-ANCA,臨床類型為MPA。腎活檢病理類型示3例為混合型,2例為局灶型。

7次妊娠平均年齡27.9±3.0歲,中位AAGN病程60(34,125)月,腎臟緩解時(shí)間32(15,75)月,尿蛋白0.38(0.2,0.39)g/24h,eGFR均>60 ml/(min·1.73m2),其中3例eGFR>90 ml/(min·1.73m2),4例次孕前血清MPO-ANCA陽性,其中1例高滴度陽性222.7 RU/ml。1例(例3)2次妊娠前均有高血壓(最高150/100 mmHg)。

5例患者7次妊娠均為計(jì)劃妊娠,妊娠前均停用妊娠期禁用藥物6月以上。1例(例2)孕期采用小劑量激素(潑尼松5 mg/d)聯(lián)合硫唑嘌呤(50 mg/d)維持治療,其余患者均單用小劑量激素維持。例3孕期繼續(xù)給予拉貝洛爾、可樂定降壓。

母體妊娠并發(fā)癥和妊娠結(jié)局7次妊娠中1次(例1)孕早期AAGN復(fù)發(fā)。該例患者孕前MPO-ANCA持續(xù)>200 RU/ml,復(fù)發(fā)后予激素聯(lián)合環(huán)孢素A誘導(dǎo)治療控制腎臟活動(dòng)。

1例(例3)2次妊娠前均有高血壓。第1次妊娠8周因出現(xiàn)惡性高血壓(血壓190/137 mmHg)而提前終止妊娠。第2次妊娠32周出現(xiàn)血壓明顯升高,蛋白尿增加,SCr升高至300.6 μmol/L,但無活動(dòng)性尿沉渣,血清MPO-ANCA陰性,考慮子癇前期給予降壓治療,孕34周產(chǎn)后血壓逐漸正常,尿蛋白及SCr下降。

胎兒結(jié)局7次妊娠中活產(chǎn)6個(gè),其中足月產(chǎn)5個(gè),1個(gè)早產(chǎn)(伴IUGR)。1個(gè)因孕早期嚴(yán)重高血壓提前終止妊娠。6個(gè)活產(chǎn)新生兒出生Apgar評(píng)分均為10分,無先天缺陷、并發(fā)癥及系統(tǒng)性血管炎表現(xiàn)。

產(chǎn)后隨訪產(chǎn)后隨訪18～57月。1例(例2)產(chǎn)后1月復(fù)發(fā)(孕期MPO-ANCA持續(xù)低滴度陽性),表現(xiàn)為發(fā)熱,活動(dòng)性尿沉渣(尿紅細(xì)胞168/HFP),伴尿蛋白增加至1.07 g/24h,SCr升至107.0 μmol/L,血清MPO-ANCA滴度升高至96.13 RU/ml,予激素加量并聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)后緩解。隨訪末,例1由CKD 2期進(jìn)展至CKD 3期，例3在2次妊娠后均有腎功能進(jìn)展，由CKD 1期進(jìn)展至CKD 4期。

表1 5例AAGN患者7次妊娠的臨床資料和妊娠結(jié)局

討 論

AAGN為少見病,育齡期女性發(fā)病不常見。本研究回顧了國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心15年的AAGN病例,僅5例患者妊娠,均為MPA。國外關(guān)于AAGN妊娠的報(bào)道較少(表2),且以GPA為主，MPA患者僅9例。AAGN患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)高[11]。因此,總結(jié)AAGN患者妊娠的病例十分必要,尤其是MPA患者,以幫助改善AAGN患者妊娠結(jié)局,減少妊娠并發(fā)癥。

AAGN患者妊娠面臨的主要風(fēng)險(xiǎn)是疾病復(fù)發(fā)。妊娠期患者體內(nèi)激素水平變化會(huì)影響機(jī)體的免疫系統(tǒng),特別是T細(xì)胞和細(xì)胞因子的變化可能誘發(fā)或加重AAGN,但復(fù)發(fā)也與患者遺傳、免疫背景和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。研究報(bào)道約20%～50%的AAV患者妊娠后血管炎復(fù)發(fā),以GPA為主,多發(fā)生于妊娠中晚期及產(chǎn)后1月[11]。本研究5例MPA患者7次妊娠中孕期和產(chǎn)褥期復(fù)發(fā)各1例。Oshima等[12]文獻(xiàn)回顧9例MPA患者妊娠中,均無疾病復(fù)發(fā),妊娠似乎并不是影響AAGN疾病活動(dòng)的主要因素。本研究5例患者均以腎臟復(fù)發(fā)為主,文獻(xiàn)關(guān)于AAGN妊娠病例報(bào)道較少,僅1例GPA患者孕期復(fù)發(fā)腎損害進(jìn)展為血栓性微血管病(TMA)[14],其他嚴(yán)重并發(fā)癥包括肺泡出血、呼吸衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作、心功能衰竭或聲門下氣管狹窄。因?yàn)锳AGN妊娠病例報(bào)道較少,很少有研究分析孕期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。妊娠前控制疾病活動(dòng),達(dá)到疾病緩解,可以降低AAV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。有研究顯示ANCA水平持續(xù)陽性或滴度升高是血管炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素,尤其是PR3-ANCA陽性,但研究結(jié)果不一,且缺乏在AAGN妊娠病例的研究[15]。本研究例1患者妊娠期MPO-ANCA持續(xù)高滴度陽性,孕期復(fù)發(fā),ANCA持續(xù)高滴度陽性可能是該患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對(duì)于計(jì)劃妊娠的AAGN患者,應(yīng)該在妊娠前加強(qiáng)免疫抑制劑治療降低ANCA水平,以降低妊娠后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 AAGN相關(guān)腎炎患者妊娠研究

本研究中1例患者孕前高血壓,2次妊娠均出現(xiàn)子癇前期或惡性高血壓。研究顯示AAV妊娠并發(fā)子癇前期的發(fā)生率(10%～30%)較普通人群(1.1%)高[16]。AAGN的疾病活動(dòng)和子癇前期有時(shí)很難區(qū)別,都可伴蛋白尿、腎功能不全和血壓增高。Gatto等[12]指出ANCA滴度增高伴血尿增多更提示血管炎活動(dòng),而高血壓多發(fā)生于子癇前期,二者也可以同時(shí)存在,血管活性生物標(biāo)志物管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)增加和血管生成標(biāo)志物胎盤生長因子(PLGF)的減少,以及胎盤和胎兒多普勒超聲可以預(yù)測子癇前期的發(fā)生[17]。Shaarawy等[18]研究顯示69.3%的子癇前期AAV患者ANCA陽性,提示ANCA可能參與子癇前期的發(fā)病機(jī)制,本研究中發(fā)生子癇前期的患者妊娠期ANCA陰性,該患者有腎損害,妊娠前即有高血壓病史,屬于子癇前期發(fā)病的高危人群,多個(gè)指南推薦子癇前期高?；颊呷焉锲谛┝康陌⑺酒チ诸A(yù)防子癇前期發(fā)生。

AAGN妊娠后腎功能惡化也是一個(gè)值得注意的問題,Zhang等[19]一項(xiàng)Meta分析顯示妊娠不是腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,本研究孕期復(fù)發(fā)和發(fā)生妊娠高血壓患者產(chǎn)后均出現(xiàn)腎功能進(jìn)展。因此,妊娠前控制血管炎活動(dòng),降低血管炎復(fù)發(fā),妊娠期應(yīng)血壓控制在140/90 mmHg以下,以控制子癇前期等并發(fā)癥[17],對(duì)避免AAGN妊娠期腎損傷加重十分重要。

本研究7次妊娠中活產(chǎn)6個(gè),其中1個(gè)早產(chǎn)伴IUGR。文獻(xiàn)報(bào)道AAV患者早產(chǎn)發(fā)生率為10%～40%[11],以GPA患者發(fā)生率最高,并且妊娠期疾病活動(dòng)者早產(chǎn)發(fā)生率更高[20]。其他如子癇前期也是早產(chǎn)的常見原因[21]。本文病例也未見有胎兒先天畸形。激素、硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物被認(rèn)為是妊娠期可以使用的免疫抑制劑,但妊娠前須停用可能導(dǎo)致胎兒畸形的藥物如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等至少6月以上。

小結(jié):病情緩解的AAGN患者可以成功妊娠,但血清ANCA陽性者孕期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,應(yīng)加強(qiáng)孕期免疫抑制治療干預(yù);高血壓增加胎兒不良結(jié)局及CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)加強(qiáng)孕前血壓控制,計(jì)劃妊娠以降低妊娠不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。