對氨基苯甲酸乙酯的合成新方法*

寇 成，徐兆翮，李艷姿，楊曉婧

(1.河北民族師范學院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學院，河北 承德 067000)

對氨基苯甲酸乙酯也稱作苯佐卡因，是一種非水溶性局部麻醉藥，具有止痛、止癢的作用，同時也是重要的醫(yī)藥中間體，可作為奧索仿、奧索卡因、普魯卡因等前體原料[1]。

近年來，對它的合成方法的研究有很多報道，大部分以對硝基苯甲酸或對氨基苯甲酸為原料進行工藝條件的優(yōu)化，主要體現(xiàn)在酯化反應和還原反應兩步[2-4]。傳統(tǒng)的酯化方法大部分采用硫酸作為催化劑，對設備具有一定腐蝕性，同時副反應多。微波加熱法是一種有機合成新技術。相比于傳統(tǒng)加熱方式，微波法可以縮短反應時間，具有操作簡便、產(chǎn)率高等特點。

本文采用殼聚糖硫酸鹽作為催化劑，利用微波輻射合成對氨基苯甲酸乙酯，考察了催化劑用量、微波輻射功率及反應時間等條件對收率的影響，確定了最佳的合成條件。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

微波反應儀器：河南鞏義；數(shù)顯微型熔點儀：上海精密科學儀器有限公司；VECTOR-22傅里葉紅外光譜儀：BRUKER公司。

殼聚糖(脫乙酰度95%)：河北義誠公司；其他試劑均為天津化學試劑廠分析純試劑。

1.2 殼聚糖硫酸鹽的制備

稱取 10 g 殼聚糖,溶于 500 mL 體積分數(shù)為2%的乙酸水溶液中;用 50 mL 濃度為 1 mol/L 的H2SO4沉淀至完全，靜止 24 h 后減壓抽濾;濾餅用蒸餾水冼至中性，再反復用無水乙醇和丙酮淋洗脫水，60 ℃ 真空干燥至恒重;研磨得到乳白色粉末狀固體，置于干燥器中備用[5-7]。

1.3 對氨基苯甲酸乙酯的合成

稱取對氨基苯甲酸(1.37 g，0.01 mol)、無水乙醇(8.8 mL，0.15 mol)、催化劑殼聚糖硫酸鹽(0.5 g)，置于干燥的 100 mL 的單口瓶中；充分震蕩搖勻，然后將燒瓶置于微波反應器內(nèi)；安裝好回流裝置，設置微波輻射功率 300 W，輻射 10 min 后，趁熱過濾出催化劑;將濾液倒入 100 mL 冷水中冷卻，分批加入10%的碳酸鈉溶液直至無氣泡產(chǎn)生;pH試紙測定pH值約為8;溶液減壓抽濾，濾餅水洗、干燥，得淡黃色粗品;用石油醚-乙醚重結晶，得白色固體 1.38 g，收率83.6%。合成路線見圖1。

圖1 對氨基苯甲酸乙酯合成路線

1.4 產(chǎn)品的表征

圖2 對氨基苯甲酸乙酯的紅外譜圖

2 結果與討論

2.1 微波輻射功率對收率的影響

對氨基苯甲酸用量 1.37 g，無水乙醇 8.8 mL，殼聚糖硫酸鹽用量 0.5 g，初次調(diào)試微波功率為 150 W，反應時間 10 min，固定反應條件，逐步提升微波功率分別在200、300、400、500 W 進行反應，具體情況見圖3。

圖3 微波輻射功率對收率的影響

由圖3看出，從最開始的 150 W 進行反應時收率較低，從結果上看該反應并未反應完全。隨著輻射功率的增加，收率逐漸增大，達到 300 W 時反應收率最高。當功率升至 400 W 時，反應液逐漸變黑，出現(xiàn)嚴重的碳化現(xiàn)象；當功率調(diào)至 500 W 時，反應物瞬間碳化。所以采用微輻射加熱時，功率并不是越高越好。最終確定該反應在微波功率為 300 W 時效果最佳。

2.2 催化劑用量對收率的影響

稱取對氨基苯甲酸 1.37 g，無水乙醇 8.8 mL，催化劑初始用量為 0.1 g，微波功率設置為 300 W，反應時間 10 min，固定其他反應條件，依次增加催化劑用量，考察其對收率的影響，具體情況見圖4。

圖4 催化劑用量對收率的影響

由圖4看出，殼聚糖硫酸鹽催化酯合成的效果比較顯著。當起始使用 0.1 g 時，可以得到50%左右的收率。隨著催化劑用量的增加，反應收率逐漸增加，但當催化劑用量超過 0.5 g 時，收率開始下降，這可能是因為催化劑過多導致反應體系固化現(xiàn)象嚴重，更加容易產(chǎn)生局部碳化，增加副反應。因此催化劑不易過多，最佳條件為 0.5 g。

2.3 輻射時間對收率的影響

同樣稱取對氨基苯甲酸 1.37 g，無水乙醇 8.8 mL，催化劑 0.5 g，微波功率設置為 300 W，考慮到微波加熱對該反應容易產(chǎn)生碳化現(xiàn)象，故將反應時間初始設置為 1 min，依次嘗試5、10、15和 20 min，通過改變輻射時間的長短，考察其對收率的影響，具體情況見圖5。

圖5 微波輻射時長對收率的影響

由圖5看出，當微波輻射時間為 1 min 時，反應體系未出現(xiàn)碳化現(xiàn)象，但反應不夠完全，收率較低。隨著反應時間的增長，收率提升。當反應時間控制在 10 min 時，收率最高，反應效果佳。但隨著時間逐漸提升，收率出現(xiàn)下降現(xiàn)象，并伴隨著微弱的碳化現(xiàn)象。收率降低可能是因為反應時間過長導致酯水解，同時副反應增加。所以最終確定輻射時間 10 min 為最有條件。

2.4 微波加熱與傳統(tǒng)加熱的比較

在上述的反應條件下，即：對氨基苯甲酸 1.37 g，無水乙醇 8.8 mL，催化劑殼聚糖硫酸鹽 0.5 g，微波輻射為功率 300 W，反應 10 min，后處理后收率達83.6%。相關文獻[9]報道的方法，即：采用殼聚糖硫酸鹽作為催化劑，通過傳統(tǒng)加熱方式，回流溫度 65 ℃ 下回流 4 h，經(jīng)后處理后收率達82.4%。兩種加熱方式的比較見表1。

由表1看出，微波輻射加熱法相對于傳統(tǒng)加熱方式，具有投料比低，反應時間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點。

表1 傳統(tǒng)加熱方式與微波加熱方式的比較

2.5 催化劑使用次數(shù)收率的影響

在上述的反應條件下，考察催化劑連續(xù)使用次數(shù)對該反應收率的影響，具體情況見表2。

由表2看出，通過對殼聚糖硫酸鹽使用次數(shù)的測試中，允許誤差存在的前提下，維持收率在80%以上的次數(shù)在3次，使用次數(shù)達到6次時，收率仍然能維持在75%以上，說明該催化劑化學性能較穩(wěn)定，催化效果明顯，連續(xù)使用性強的特點。

表2 催化劑使用次數(shù)對收率的影響

3 結論

本文通過自制的殼聚糖硫酸鹽作為催化劑，利用微波輻射加熱替代傳統(tǒng)的加熱方式，催化合成出對氨基苯甲酸乙酯。通過對反應條件的優(yōu)化，最終確定了最優(yōu)的反應條件為：對氨基苯甲酸 1.37 g，無水乙醇 8.8 mL，催化劑殼聚糖硫酸鹽 0.5 g，微波輻射功率 300 W，輻射反應 10 min，收率為83.6%。產(chǎn)品通過紅外光譜及熔點表征，與目標產(chǎn)物完全一致。本文方法不僅大大縮減了反應時間，降低了投料比低，同時，自制的酯化催化劑可以重復利用，減少了催化劑對設備的腐蝕以及對環(huán)境的污染，提高了催化效率。