射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者高肺血管阻力的臨床特征和危險(xiǎn)因素分析

何源，祝緒，周艷麗，谷佳佳，史倞，高蓉蓉，鄒花一陽(yáng)，李新立，周芳

慢性心力衰竭是心血管疾病的最終戰(zhàn)場(chǎng)，其中射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）約占50%，是慢性心力衰竭的主要類型[1-2]。HFrEF 患者的預(yù)后亟待進(jìn)一步改善。多項(xiàng)研究表明，慢性心力衰竭引起的肺血管阻力（PVR）升高是患者預(yù)后不良的重要因素[3-5]。然而，獲得PVR 的常規(guī)方法是通過右心導(dǎo)管檢查進(jìn)行有創(chuàng)測(cè)量，存在檢查手段較復(fù)雜以及不能簡(jiǎn)便、動(dòng)態(tài)評(píng)估等局限，而目前通過HFrEF 患者臨床特征預(yù)測(cè)高PVR 的研究尚少。本研究旨在基于HFrEF 患者的右心導(dǎo)管檢查結(jié)果，分析高PVR 的HFrEF 患者的臨床特點(diǎn)、患病率和危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)回顧性篩選2017 年1 月至2019 年12 月在我中心成功行右心導(dǎo)管檢查的慢性心力衰竭患者229 例，排除射血分?jǐn)?shù)正常和中間值的心力衰竭患者共65 例，最終納入HFrEF 患者164例。HFrEF 的診斷遵循《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]。根據(jù)右心導(dǎo)管檢查中測(cè)得的PVR，將PVR≥5.0 Wood單位（WU）定義為PVR顯著升高。

數(shù)據(jù)收集：收集患者的臨床基線特征及右心導(dǎo)管檢查資料。臨床基線特征包括：（1）患者人口學(xué)特點(diǎn)、合并癥情況、NYHA 心功能分級(jí)、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室外周血化驗(yàn)和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果；（2）右心導(dǎo)管檢查結(jié)果：包括右心房壓、右心室壓、肺動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈舒張壓、肺動(dòng)脈平均壓、肺動(dòng)脈楔壓，并計(jì)算出跨肺壓梯度、舒張壓梯度，通過Fick 法計(jì)算PVR[7]。

右心導(dǎo)管檢查及圍術(shù)期治療：患者取仰臥位，在局部麻醉下接受右心導(dǎo)管檢查，使用六腔Swan-Ganz 漂浮導(dǎo)管（Edwards 774HF75，美國(guó)）連接連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Edwards Viglance Ⅱ，美國(guó)）和多功能監(jiān)護(hù)儀（Philips MP50，荷蘭）依次測(cè)定上腔靜脈血氧、右心房壓、右心室壓、肺動(dòng)脈壓力和血氧飽和度和心輸出量。圍術(shù)期持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)和肱動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，藥物治療均根據(jù)目前更新的心力衰竭指南結(jié)合患者具體臨床情況決定。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 24.0 和R 3.6.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料根據(jù)分布特征采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過Lasso 回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)降維與特征選擇，對(duì)變量進(jìn)行初步篩選[8-9]。初步篩選出的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic 逐步回歸模型分析危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的基本情況：164 例患者的平均年齡為（53.8±14.8）歲，男性占78.7%；其中擴(kuò)張型心肌病102 例（62.2%），缺血性心肌病14 例（8.5%），瓣膜性心臟病24 例（14.6%），高血壓性心臟病16例（9.8%），其他病因8 例（4.9%）。右心導(dǎo)管檢查顯示，PVR 顯著升高（≥5.0 WU）的患者共107 例（65.2%）。在PVR 顯著升高的患者中，平均PVR 為（10.74±6.10）WU，顯著高于PVR<5.0 WU 的患者[（3.37±0.89）WU，P<0.01]。

PVR≥5.0WU和PVR<5.0WU的患者臨床基線特征比較（表1）：與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者中心房顫動(dòng)、冠心病、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、服用地高辛藥物的患者比例均較高，而高血壓合并比例較低（P均<0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者血清總膽紅素、尿酸、D-二聚體、高敏心肌肌鈣蛋白T、N 末端B 型利鈉肽原水平均明顯升高，而血鉀、血鈉水平明顯降低（P均<0.05）。超聲心動(dòng)圖檢查顯示，與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者左心房、左心室、右心房、右心室內(nèi)徑明顯增大，中度及以上二尖瓣反流、中度以上三尖瓣反流比例較高，左心室射血分?jǐn)?shù)較低（P均<0.05）。

表1 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者臨床基線特征比較

PVR ≥5.0 WU 和PVR<5.0 WU 的患者右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較（表2）：與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者外周動(dòng)脈收縮壓、平均動(dòng)脈壓、心輸出量、每搏輸出量、心臟指數(shù)明顯降低（P均<0.05），而右心房壓、右心室壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓、跨肺壓梯度、舒張壓梯度、肺小動(dòng)脈阻力均升高（P均<0.01）。

表2 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較

HFrEF 患者PVR 顯著升高危險(xiǎn)因素的多因素分析結(jié)果：將研究對(duì)象臨床基線資料和右心導(dǎo)管檢查資料中所有變量納入Lasso 回歸，通過交叉驗(yàn)證法選擇最優(yōu)λ 值，篩選得到10 個(gè)候選變量，包括收縮壓、合并高血壓、合并冠心病、血鉀、三尖瓣反流、左心房?jī)?nèi)徑、右心房?jī)?nèi)徑、右心室內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、未使用β 受體阻滯劑。進(jìn)一步的多因素Logistic 逐步回歸分析結(jié)果顯示，收縮壓下降（OR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P<0.001）、血鉀降低（OR=2.55，95% CI：1.02～6.36，P=0.044）、左心室射血分?jǐn)?shù)降低（OR=1.16，95% CI：1.06～1.27，P<0.001）、左心房?jī)?nèi)徑增大（OR=1.09，95% CI：1.02～1.16，P=0.010）、合并冠心?。∣R=4.97，95%CI：1.39～18.02，P=0.014）、未使用β 受體阻滯劑（OR=6.80，95% CI：1.83～25.22，P=0.004）是HFrEF患者PVR 顯著升高的臨床危險(xiǎn)因素。

3 討論

HFrEF 患者由于左心充盈壓升高，肺靜脈回流受阻而壓力升高，繼發(fā)肺動(dòng)脈壓力升高，出現(xiàn)左心相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（PH-LHD），而長(zhǎng)期肺動(dòng)脈壓力升高可導(dǎo)致肺血管病理性重構(gòu)，PH-LHD 從單純性毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓（Ipc-PH）進(jìn)展為混合性毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓（Cpc-PH）[7,10]，肺動(dòng)脈高壓進(jìn)入難以逆轉(zhuǎn)階段，而PVR 顯著升高是肺血管重構(gòu)的最重要的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)志[11-12]。茍春麗等[13]報(bào)道，中國(guó)HFrEF 患者中PH-LHD 的發(fā)生率達(dá)77.2%；另有研究報(bào)道，PH-LHD 患者中Cpc-PH 患者占比達(dá)40%[3]。PVR 升高會(huì)惡化HFrEF 患者的預(yù)后：Miller等[3]報(bào)道，Cpc-PH 增加HFrEF 患者死亡率，且PVR>3.5 WU 是HFrEF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素；Fabregat-Andrés 等[14]通過心臟MRI 估測(cè)心力衰竭患者PVR 的研究顯示，PVR ≥5.2 WU 可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者的再住院或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究將PVR ≥5.0 WU 定義為PVR 顯著升高。

另一方面，目前尚無可改善預(yù)后HFrEF 相關(guān)PH-LHD 的有效治療藥物或手段，其重要原因之一就是常見的無創(chuàng)評(píng)估不能有效識(shí)別不同病理階段的PH-LHD[15]。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于PVR 不高的Ipc-PH患者，減輕容量負(fù)荷、修復(fù)瓣膜反流等降低左心房充盈壓的治療可改善PH-LHD，而對(duì)于PVR 顯著升高的患者，在前者基礎(chǔ)上增加肺血管擴(kuò)張藥物，或盡早接受左心輔助裝置和心臟移植，更有助于改善預(yù)后[16]。

因此，本研究意義在于，通過識(shí)別臨床危險(xiǎn)因素來預(yù)測(cè)HFrEF 患者的PVR 狀態(tài)，幫助評(píng)估患者的預(yù)后；為HFrEF 患者PH-LHD 的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)提供簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)參考，為治療決策的制定提供信息。

本研究表明，收縮壓下降、血鉀降低、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、左心房?jī)?nèi)徑增大、合并冠心病、未使用β 受體阻滯劑是HFrEF 患者PVR 顯著升高的臨床危險(xiǎn)因素。

外周動(dòng)脈收縮壓低不僅是HFrEF 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，也是肺動(dòng)脈高壓患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[17-18]。動(dòng)脈收縮壓下降不僅與HFrEF 患者左心收縮力降低有關(guān)，PVR 升高造成右心后負(fù)荷增加導(dǎo)致左心室回心血量降低也是動(dòng)脈收縮壓下降的重要原因。血鉀降低可導(dǎo)致HFrEF 患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，引起體液潴留和外周血管收縮，繼而左心充盈壓增加，加速PH-LHD 發(fā)展和肺血管病理性重構(gòu)。

超聲心動(dòng)圖是目前評(píng)估心功能的最常用的無創(chuàng)手段，目前我國(guó)心力衰竭住院患者采用超聲心動(dòng)圖評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)的比例達(dá)到93.7%[19]。PH-LHD與左心充盈壓升高關(guān)系密切[16]，可通過組織多普勒中二尖瓣環(huán)e’速度、E/e’等得到較好的反映[20-21]。Benfari 等[22]報(bào)道，HFrEF 患者左心室射血分?jǐn)?shù)平均值隨E/e’升高而下降，可能是因?yàn)樽笮氖疑溲謹(jǐn)?shù)較低的患者心肌順應(yīng)性更低，左心室充盈壓更高，從而促進(jìn)肺血管重構(gòu)和PVR 升高。HFrEF 患者左心房?jī)?nèi)徑增大，提示左心房充盈壓升高，這是引起PH-LHD 及肺血管重構(gòu)的核心環(huán)節(jié)[16]，本研究結(jié)論與之類似。另外，李俊等[23]也報(bào)道，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心房?jī)?nèi)徑增大是PH-LHD 的預(yù)測(cè)因素。

China-HF 研究表明，冠心病是近10 年我國(guó)心力衰竭患者最常見的病因和伴隨疾病之一[24]。本研究提示，合并冠心病也是HFrEF 患者PVR 顯著升高的危險(xiǎn)因素。Mohammed 等[25]報(bào)道，≥1 條冠狀動(dòng)脈50%以上狹窄的冠心病患者微血管密度更低且心肌纖維化更重，室壁僵硬程度增加，可導(dǎo)致左心室充盈壓升高，加速肺血管重構(gòu)。

β 受體阻滯劑可明確改善HFrEF 患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)應(yīng)用β 受體阻滯劑可以改善HFrEF 患者的心室順應(yīng)性、降低左心室舒張末期充盈壓[26]，這有利于改善PH-LHD 過程中肺血管病理性重構(gòu)。另一方面，阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活不僅是治療HFrEF 的關(guān)鍵，對(duì)PH-LHD 也具有治療前景。研究證實(shí)，肺動(dòng)脈高壓患者存在血兒茶酚胺濃度升高、心率變異性減低等交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的表現(xiàn)，且與病情惡化相關(guān)[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，β 受體阻滯劑（阿羅洛爾、卡維地洛）可緩解肺動(dòng)脈高壓過程中肺血管重構(gòu)和右心室肥厚[28-29]。2019 年發(fā)表的PADN-5 研究提示，肺動(dòng)脈去神經(jīng)治療可顯著降低Cpc-PH 患者的肺動(dòng)脈壓力和PVR，并改善心功能[30]，表明阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于PH-LHD 患者的肺血管重構(gòu)具有治療價(jià)值。盡管目前尚無β 受體阻滯劑治療PH-LHD 的明確臨床研究證據(jù)，但本研究結(jié)果提示，HFrEF 患者早期、持續(xù)應(yīng)用β 受體阻滯劑可能有利于延緩HFrEF 患者的肺血管重構(gòu)和PH-LHD 進(jìn)展，這尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究存在一定的局限性：（1）其為單中心、回顧性研究，連續(xù)篩選的HFrEF 行右心導(dǎo)管檢查患者隊(duì)列；（2）受限于本中心收治的HFrEF 患者特點(diǎn)，總體心功能較差、肺動(dòng)脈壓力和PVR 偏高。因此，本研究結(jié)論尚待大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突