反復(fù)支架內(nèi)再狹窄的光學(xué)相干斷層成像病變特征分析

馬越，宋雷，黃云飛，袁建松，崔錦鋼，胡奉環(huán)，楊偉憲，喬樹賓

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）新器械的成功研發(fā)，支架置入技術(shù)的逐漸成熟，解除了冠狀動脈狹窄，實現(xiàn)了心肌血運重建，使冠心病患者預(yù)期壽命明顯延長，生活質(zhì)量明顯改善[1]。支架內(nèi)再狹窄（ISR）是PCI 后最常見的不良事件之一，可導(dǎo)致患者PCI 后出現(xiàn)心絞痛、心肌缺血及心肌梗死等心血管事件的發(fā)生[2-4]。因再次接受PCI 的風(fēng)險增加，反復(fù)支架內(nèi)再狹窄（R-ISR）的問題日益突出，明確R-ISR的發(fā)生機(jī)制、預(yù)測因素并盡可能避免R-ISR 的發(fā)生是心血管介入醫(yī)師需面臨的重要問題[5]。

導(dǎo)致R-ISR 發(fā)生的機(jī)制有很多，支架膨脹不全、支架貼壁不良、支架斷裂變形等機(jī)械或技術(shù)性因素在R-ISR 形成的過程中起著重要的作用，這些因素隨著置入支架數(shù)目的增多而相應(yīng)增加[6-8]。冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)在明確R-ISR 發(fā)生機(jī)制方面有著重要的作用[1,9]。本研究旨在通過光學(xué)相干斷層成像（OCT）對ISR 患者病變特征進(jìn)行分析，明確R-ISR 及非R-ISR 病變發(fā)生機(jī)制的異同，為進(jìn)一步指導(dǎo)并優(yōu)化ISR 治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2016 年1 月至2019 年12 月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行冠狀動脈造影證實藥物洗脫支架（DES）置入術(shù)后ISR 的病例，連續(xù)入選其中進(jìn)行OCT 檢查并對病變進(jìn)行評估的患者52例，ISR 的診斷依據(jù)為冠狀動脈支架內(nèi)和（或）支架兩端5 mm 以內(nèi)存在血管直徑狹窄率≥50%的病變，根據(jù)造影特征可分為4 型：Ⅰ型為支架內(nèi)或支架邊緣≤10 mm 的局灶性ISR，Ⅱ型為局限于支架內(nèi)>10 mm 的彌漫性ISR，Ⅲ型為超出支架邊緣>10 mm 的彌漫性ISR，Ⅳ型為完全閉塞性ISR[10]。R-ISR 的診斷依據(jù)為支架置入術(shù)后再次或多次發(fā)生的ISR，即同一支架位置發(fā)生ISR 次數(shù)≥2 次的ISR[11]，據(jù)此將52 例患者分為R-ISR組（n=16）和非R-ISR組（n=36）。排除標(biāo)準(zhǔn)為OCT圖像質(zhì)量差無法分析及影像學(xué)資料缺失。本研究符合赫爾辛基宣言，并經(jīng)倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料及冠狀動脈造影資料

收集患者人口學(xué)資料及心血管危險因素，包括年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史及冠心病家族史。收集患者其他相關(guān)病史資料，包括心肌梗死史、心力衰竭史、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史、外周動脈疾病史及冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史。收集患者輔助檢查資料，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。收集患者既往介入治療資料，包括支架置入時間、支架類型及支架長度等。冠狀動脈造影結(jié)果由兩名經(jīng)驗豐富的心血管介入醫(yī)師進(jìn)行判讀，包括病變位置、ISR 分型、參考血管直徑、靶病變長度、直徑狹窄率，以及分叉、開口、鈣化、血栓等特殊類型的病變。

1.3 OCT 檢查及圖像分析

應(yīng)用ILUMIEN OPTIS、C7-XR 及OPTIS MOBILE SYSTEM 成像系統(tǒng)對患者進(jìn)行檢查，在病變適當(dāng)預(yù)擴(kuò)張后，將2.7 F 成像導(dǎo)管沿橈動脈途徑送入指引導(dǎo)管中，并送至支架遠(yuǎn)端5 mm 以遠(yuǎn)的位置，設(shè)定自動回撤速度為20 mm/s，掃描頻率為100 幀/s，向?qū)Ч軆?nèi)推注對比劑以排空血液，完成OCT 檢查。OCT 圖像由兩名經(jīng)驗豐富的技術(shù)人員進(jìn)行分析，定量分析包括近遠(yuǎn)端參考血管面積、最小管腔面積及直徑、最小支架面積及直徑、新生內(nèi)膜厚度及面積、新生內(nèi)膜負(fù)荷及支架膨脹率，新生內(nèi)膜厚度、面積在最小管腔面積測量橫斷面選取最大值，新生內(nèi)膜負(fù)荷為最小管腔面積測量橫斷面新生內(nèi)膜面積與支架面積的比值，支架膨脹率為最小支架面積與近遠(yuǎn)端參考血管管腔面積平均值的比值；定性分析包括鈣化斑塊、脂質(zhì)斑塊、內(nèi)膜類型、支架斷裂及變形、支架貼壁不良、支架膨脹不全、血栓、斑塊破裂、斑塊侵蝕、新生動脈粥樣硬化、薄纖維帽粥樣硬化斑塊、新生血管、巨噬細(xì)胞浸潤及膽固醇結(jié)晶，以支架距內(nèi)膜大于200 μm 定義為支架貼壁不良，以支架膨脹率<80%定義為支架膨脹不全，以纖維帽厚度在65 μm以下且脂質(zhì)超過2 個象限定義為薄纖維帽粥樣硬化斑塊[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布者以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 R-ISR組與非R-ISR組患者基線特征比較（表1）

表1 R-ISR組與非R-ISR組患者基線特征比較

R-ISR組患者體重指數(shù)高于非R-ISR組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在年齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、冠心病家族史等心血管危險因素方面，及ISR 時間、置入支架類型、支架長度等既往介入治療資料方面，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

2.2 R-ISR組與非R-ISR組患者冠狀動脈造影特征比較（表2）

表2 R-ISR組與非R-ISR組患者冠狀動脈造影特征比較[處(%)]

每例患者均僅包含1 處ISR 病變，非R-ISR組中有1 處病變位于橋血管，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者病變的位置、ISR 分型、參考血管直徑、靶病變長度、直徑狹窄率等冠狀動脈造影特征，及分叉、開口、鈣化、血栓等特殊病變類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

2.3 R-ISR組與非R-ISR組患者OCT 特征比較（表3）

表3 R-ISR組與非R-ISR組患者OCT 特征比較

R-ISR組患者病變中均質(zhì)性內(nèi)膜的比例明顯高于非R-ISR組，且新生動脈粥樣硬化的比例明顯低于非R-ISR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。在近遠(yuǎn)端參考血管面積、最小管腔面積及直徑、最小支架面積及直徑、新生內(nèi)膜厚度及面積等定量分析，及斑塊性質(zhì)、支架失?。ㄖЪ軘嗔选⒅Ъ茏冃?、支架膨脹不全、支架貼壁不良）、血栓、薄纖維帽粥樣硬化斑塊、其他OCT 下特殊病變等定性分析中兩組患者病變特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。OCT 下可見R-ISR 病變的新生內(nèi)膜、斑塊、支架貼壁不良、支架膨脹不全等特征，R-ISR 患者在首次ISR 發(fā)生時，5 例接受了DES 治療，9 例接受了藥物涂層球囊（DCB）治療，2 例接受了普通球囊治療，故OCT 下可見部分R-ISR 病變雙層支架覆蓋，余R-ISR 病變僅單層支架覆蓋（圖1）。

圖1 R-ISR組患者OCT 病變特征

3 討論

目前尚無指南或?qū)＜夜沧R對于R-ISR 的診治方案有相對統(tǒng)一的觀點，OCT、血管內(nèi)超聲（IVUS）等腔內(nèi)影像學(xué)檢查可以為明確R-ISR 發(fā)生機(jī)制提供幫助，特別是支架膨脹不全被認(rèn)為是導(dǎo)致ISR 的重要因素，其根本原因可能在于支架尺寸選擇偏小、支架擴(kuò)張壓力偏低或嚴(yán)重鈣化病變影響支架充分?jǐn)U張等[7-8,13]。本研究所入選的兩組患者在支架膨脹率及支架膨脹不全發(fā)生率方面均無明顯差異，說明技術(shù)操作性因素在該患者群體R-ISR 的發(fā)生機(jī)制中并不是主要原因。

在對病變特征進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，R-ISR 病變的新生內(nèi)膜類型中均質(zhì)性內(nèi)膜比例相對較高、新生動脈粥樣硬化比例相對較低，這種均質(zhì)性新生內(nèi)膜提示R-ISR 的發(fā)生機(jī)制與支架內(nèi)纖維組織增生有著密切的關(guān)系。日本學(xué)者Shimono 等[14]對19 例R-ISR病變及37 例非R-ISR 病變進(jìn)行OCT 特征對比后發(fā)現(xiàn)，R-ISR組患者非均質(zhì)性新生內(nèi)膜及新生動脈粥樣硬化比例較高，與本研究結(jié)果恰好相反，其原因可能與兩項研究所入選患者的基線水平不同有關(guān)，該研究R-ISR組患者LDL-C 水平明顯高于非R-ISR組患者，既往研究表明LDL-C 升高為明確的新生動脈粥樣硬化形成的高危因素[15]，而本研究所入選患者的心血管危險因素在兩組間并無上述明顯差異，表明ISR 患者在積極控制心血管危險因素后仍發(fā)生R-ISR 即需考慮支架內(nèi)纖維組織過度增生。

從發(fā)生機(jī)制來看，R-ISR 的主要原因可能是過度的內(nèi)膜增生，而鈣化斑塊、血管迂曲等支架正常置入的因素為R-ISR 的觸發(fā)因素[16]。導(dǎo)致支架內(nèi)纖維組織過度增生的機(jī)制可能為局部血管內(nèi)中膜損傷后纖維組織過度修復(fù)、支架涂層藥物反應(yīng)不佳導(dǎo)致其對平滑肌細(xì)胞增殖抑制作用不足等[17]。在炎癥反應(yīng)較高的冠狀動脈節(jié)段中，支架的置入存在著加劇炎癥反應(yīng)的風(fēng)險，從而導(dǎo)致R-ISR 的發(fā)生[5]。

由于病理生理機(jī)制的復(fù)雜性及致病因素的多樣性，R-ISR 的治療充滿挑戰(zhàn)性。在藥物治療方面，一項薈萃分析顯示西洛他唑在不增加出血風(fēng)險的情況下，可減少DES 置入術(shù)后晚期支架內(nèi)管腔丟失、支架內(nèi)再狹窄、靶病變和靶血管血運重建事件的發(fā)生[18]。在股動脈、腘動脈等外周動脈DES 置入術(shù)后有著相似的效果[19-20]。盡管本研究中R-ISR 患者均進(jìn)行了常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物治療，但考慮到西洛他唑?qū)SR 的預(yù)防作用，或可納入未來R-ISR 高危人群的三聯(lián)抗血小板藥物治療方案中。

R-ISR 的最佳介入治療策略尚不清楚，支架置入是冠狀動脈疾病常用的治療策略，但不一定是R-ISR 的最佳選擇，過多地引入血管置入物可能反而增加R-ISR 的風(fēng)險[16]。DCB 的應(yīng)用可在不增加金屬置入物的基礎(chǔ)上實現(xiàn)血運重建，與傳統(tǒng)接受DES治療的ISR 患者相比，其安全性及有效性已得到初步認(rèn)證[21-22]。有學(xué)者觀點認(rèn)為減少血管內(nèi)金屬置入物或可降低R-ISR 的發(fā)生率[5]，但也有研究認(rèn)為DCB 治療ISR 術(shù)后即刻管腔面積偏小，仍存在晚期R-ISR 的風(fēng)險[23-24]。在本研究中，9 例R-ISR 患者曾在首次ISR 發(fā)生時接受DCB 治療，但由于樣本量總數(shù)較小，無法進(jìn)一步比較首次ISR 不同介入治療策略后R-ISR 發(fā)生機(jī)制的異同。此外，在常規(guī)介入治療措施無效時，應(yīng)積極使用旋磨和準(zhǔn)分子激光消蝕[25]，特別是對于以纖維增生為主的ISR 介入治療，有單中心提出準(zhǔn)分子激光消蝕在病變預(yù)處理上優(yōu)于積分球囊擴(kuò)張的經(jīng)驗[26-27]。準(zhǔn)分子激光利用光化學(xué)效應(yīng)、光機(jī)械效應(yīng)、光熱效應(yīng)逐漸作用于病變，通過消蝕作用降低支架內(nèi)新生內(nèi)膜面積，從而對ISR病變進(jìn)行治療，在既往研究中，準(zhǔn)分子激光技術(shù)聯(lián)合DCB[28]或DES[29]治療的ISR 病變均獲得了較好的術(shù)后即刻效果，但在預(yù)期隨訪中并未降低不良事件的發(fā)生，未來仍需更大樣本量及更多中心研究的進(jìn)一步驗證。

本研究的局限性在于所入選的R-ISR 病例首次ISR 發(fā)生時均未進(jìn)行OCT、IVUS 等腔內(nèi)影像學(xué)檢查，無法針對同一患者兩次或多次ISR 時的腔內(nèi)影像學(xué)特征進(jìn)行縱向?qū)Ρ确治?，在沒有冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行R-ISR 治療可能會導(dǎo)致增加支架層數(shù)并加劇支架膨脹不全的問題，故建議在首次ISR 發(fā)生時即行腔內(nèi)影像學(xué)檢查，以避免R-ISR 的發(fā)生。此外，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，樣本量較小不足以進(jìn)行亞組分析，部分ISR 介入治療后無癥狀的患者可能未行冠狀動脈造影，由于“無癥狀”不代表“無狹窄”，所以可能導(dǎo)致ISR 治療效果的高估。

未來需要進(jìn)一步開展多中心、大規(guī)模、前瞻性研究，結(jié)合患者臨床資料及心血管危險因素進(jìn)行綜合評估，特別是在一些R-ISR 高?；颊呷后w中，預(yù)測因子的早期發(fā)現(xiàn)可降低再次血運重建等不良事件的發(fā)生[30-32]。隨著未來更多研究的開展，相信我們對于R-ISR 的認(rèn)識和理解會逐漸加深，以期為患者帶來更多的臨床獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突