艾拉莫德關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)

徐琳寓?， 王 棟?*， 蔣海婷， 胡 剛， 羅 鵬， 胡 凱

艾拉莫德關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)

徐琳寓?， 王 棟?*， 蔣海婷， 胡 剛， 羅 鵬， 胡 凱

（江蘇潤(rùn)安制藥有限公司，江蘇 淮安 223299）

以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）為起始原料，甲酸銨為氫源，氫氧化鈀碳為催化劑，經(jīng)還原反應(yīng)得到3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），再經(jīng)過(guò)甲磺?；磻?yīng)得到3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），最后通過(guò)蓋特曼-科赫反應(yīng)得到2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（1）。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、MS等確證，改進(jìn)后的還原工藝，避開了污染重、壓力大等落后工藝，收率高至95.6%，具有較高的商業(yè)化價(jià)值。

艾拉莫德；甲酸銨；合成

艾拉莫德，化學(xué)名為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，是一種選擇性抑制環(huán)氧化酶-2的非甾體抗炎藥，由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)[1-2]。作為一種新型抗炎藥，它對(duì)急、慢性炎癥均具有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，對(duì)風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有較好的抗炎療效[3-4]。

艾拉莫德合成路線眾多，王棟等[5]在Journal of Guangdong Pharmaceutical University報(bào)道了直接以 2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（1）為起始原料，通過(guò)活性酯法，在N,N’-羰基二咪唑（CDI）作用下，與甲酸直接縮合得到甲酰胺，再經(jīng)過(guò)脫甲基和環(huán)合反應(yīng)，得到艾拉莫德?；衔铮?）具有API的重要結(jié)構(gòu)片段，并且為成熟的市售試劑，可以作為艾拉莫德的起始原料。鑒于艾拉莫德的藥用前景，開發(fā)一條環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的化合物（1）的合成路線尤為重要。

Inaba T等[6]在Chemical & Pharmaceutical Bulletin報(bào)道的合成路線，以4-氯-3-硝基苯甲醚為原料，經(jīng)過(guò)縮合、鐵粉還原、甲磺?；蜕w特曼-科赫4步反應(yīng)[7-9]，最終制備出化合物（1）。化學(xué)反應(yīng)式如圖1所示，4步反應(yīng)總收率為45%，結(jié)合每步反應(yīng)條件分析，仍有一定的優(yōu)化空間。

圖1 文獻(xiàn)[6]報(bào)道的化合物（1）的合成路線

檢索發(fā)現(xiàn)，目前已報(bào)道的化合物（1）的合成路線中，硝基還原主要有3種方法：第一種，鐵粉還原，以鐵粉為還原劑，在鹽酸中將3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）還原成3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），收率83%[10]；該方法易產(chǎn)生大量氧化鐵泥，且含有芳伯胺，回收處理難，污染環(huán)境。第二種，氫化還原，以鎳為催化劑，向反應(yīng)體系通入氫氣，加壓條件下將化合物（2）還原成化合物（3），收率97%[11]；該工藝為特種工藝，實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)需要?dú)浠磻?yīng)釜，一定程度上增加了大生產(chǎn)的成本投入和安全風(fēng)險(xiǎn)。第三種，水合肼還原，以三氯化鐵為催化劑，利用水合肼將化合物（2）還原成化合物（3），收率68%[12]；該方法收率最低，而且水合肼具有基因毒性，不宜用于藥品生產(chǎn)。

為解決現(xiàn)有工藝中存在的問(wèn)題，本文擬優(yōu)化反應(yīng)工藝，以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）為起始原料，甲酸銨為氫源[13]，還原合成3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），以期提高還原反應(yīng)收率，最終提高反應(yīng)總收率。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

試劑：3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，試劑級(jí)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氨基乙腈鹽酸鹽，試劑級(jí)，阿拉丁試劑（上海）有限公司；甲酸銨，試劑級(jí)，成都市科隆化學(xué)品有限公司；氫氧化鈀碳，工業(yè)級(jí)，西安凱立新材料股份有限公司；其他試劑均為市售分析純。

儀器：磁力攪拌器，IKA C-MAC-HS7，艾卡（廣州）儀器設(shè)備有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，EYELA N-1300V-WB，東京理化器械株式會(huì)社；隔膜泵，EYELA DTC-41，東京理化器械株式會(huì)社；真空干燥箱，EYELA VOS-310C，東京理化器械株式會(huì)社；高效液相色譜儀，LC-20A，日本島津公司；核磁共振儀，Bruker AVANCE HD-Ⅲ-500 MHz，德國(guó)布魯克；質(zhì)譜儀，AB SCIEX Triple TOF 4600，美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司。

1.2 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）的制備

將25.00 g 3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）（1.0 eq）加入至250 mL三口瓶，加入100 mL乙醇攪拌溶清，依次加入9.64 g甲酸銨（1.5 eq）和2.50 g氫氧化鈀碳（10%），加熱攪拌，待反應(yīng)平穩(wěn)后，補(bǔ)加9.64 g甲酸銨，繼續(xù)回流4 h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)終點(diǎn)。過(guò)濾后得到濾液，降溫至10～20℃，有大量固體析出，抽濾至干，得到化合物（3）（20.98 g，95.6%），純度99.4%

[HPLC 峰面積歸一化法：色譜柱 Welchrom C18（4.6×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相A為0.1%甲酸的水溶液，B為0.1%甲酸的甲醇溶液，梯度洗脫（0～5 min: A 91%-91%; 5～7 min: A 91%-25%; 7～25 min: A 25%-25%; 25～27 min: A 25%-91%; 27～35 min: A 91%-91%）；柱溫30℃；流速0.7 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm；進(jìn)樣量20 μL]。

1.3 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4）的制備

將30.00 g吡啶，20.00 g 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）加入至250 mL三口瓶中，投料完畢后，冷卻降溫至10～15℃，緩慢滴加14.20 g甲基磺酰氯，滴加溫度控制在10～15℃。滴畢，升溫至20～25℃保溫反應(yīng)2 h，TLC監(jiān)控終點(diǎn)。待反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中緩慢加入50 g冰水，配置10%稀鹽酸溶液，并降溫至0℃?zhèn)溆茫瑢⑵渚徛渭又辽鲜龇磻?yīng)體系中，控制溫度在15～25℃，調(diào)節(jié)pH＝2～3，滴畢，降溫至5～10℃，攪拌1 h，抽濾至干，濾餅水洗至中性。放入鼓風(fēng)干燥箱，溫度控制在70～75℃，干燥10 h，得到化合物（4）（26.40 g，96.9%），純度98.39%

[HPLC 峰面積歸一化法：色譜柱 InertSustain C18（4.6×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相A為0.04 mol/L磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨4.6 g，加水使溶解并稀釋至1 000 mL，加三乙胺5 mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0），B為乙腈，梯度洗脫（0～8 min: A 75%-75%; 8～20 min: A 75%-55%; 20～45 min: A 55%-55%; 45～46 min: A 55%-75%; 46～55 min: A 75%-75%）；柱溫 30℃；流速1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm；進(jìn)樣量20 μL]。

1.4 2-氨基-1- (2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（1）的制備

將85.00 g硝基苯加入至500 mL三口瓶中攪拌，15～20℃分批加入29.60 g三氯化鋁，放熱劇烈，控制溫度在40℃以下。投畢，加入15.60 g氨基乙腈鹽酸鹽，控制溫度35～40℃，保溫?cái)嚢? h。保溫畢，降溫至25～30℃，投入20.00 g 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），攪拌降溫至20～25℃，緩慢通入干燥的HCl氣體，通氣攪拌15～16 h，TLC檢測(cè)確定反應(yīng)結(jié)束，停止通氣。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液加入125.00 g 2N鹽酸中，降溫至5～10℃，攪拌1 h，抽濾至干，濾餅用乙酸乙酯淋洗，得化合物（1）粗品。

將化合物（1）粗品和40.00 g無(wú)水乙醇加入至250 mL三口瓶中，加熱回流30 min后，緩慢冷卻至－5～0℃，保溫?cái)嚢?0 min后抽濾至干，并用少量乙醇淋洗，放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，55～65℃干燥2 h，再在95～105℃條件下干燥8 h，得到白色固體即化合物（1）（21.00 g，79.6%），純度99.90%。

[HPLC 峰面積歸一化法：色譜柱 InertSustain C18（4.6×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相A為0.04 mol/L磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨4.6 g，加水使溶解并稀釋至1 000 mL，加三乙胺5 mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0），B為乙腈，梯度洗脫（0～8 min: A 75%-75%; 8～20 min: A 75%-55%; 20～45 min: A 55%-55%; 45～46 min: A 55%-75%; 46～55 min: A 75%-75%）；柱溫 30℃；流速1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm；進(jìn)樣量20 μL]。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線設(shè)計(jì)

本文參考文獻(xiàn)[6]合成艾拉莫德關(guān)鍵中間體化合物（1），并對(duì)硝基還原步驟進(jìn)行工藝改進(jìn)。以3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）為起始原料，甲酸銨為氫源，在氫氧化鈀碳催化條件下，還原得到3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），化學(xué)反應(yīng)式如圖2所示，再經(jīng)過(guò)甲磺酰化反應(yīng)得到3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），最后與氨基乙腈鹽酸鹽發(fā)生蓋特曼-科赫反應(yīng)得到化合物（1）。優(yōu)化后的合成路線，摒棄了原來(lái)落后的鐵/鹽酸還原工藝，改用甲酸銨進(jìn)行的催化轉(zhuǎn)移氫化，操作方便，反應(yīng)快捷，還原反應(yīng)收率達(dá)到95.6%，3步反應(yīng)總收率高達(dá)73.7%。

2.2 化合物表征

3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3），如圖3所示。

圖3 3-氨基-4-苯氧基苯甲醚（3）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：3.68(3H, s), 4.90(2H, s), 6.13～6.16(1H, dd), 6.40(1H, d), 6.74～6.76(1H, d), 6.85～6.87(2H, d), 6.98～7.01(1H, t), 7.27～7.31(2H, t)；ESI-MS m/z：215.9[M+H]+。

3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4），如圖4所示。

圖4 3-甲基磺酰氨基-4-苯氧基苯甲醚（4）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：2.94(3H, s), 3.75(3H, s), 6.76～6.78(1H, m), 6.92～6.95(3H, m) , 7.02～7.03(1H, s) , 7.06～7.09(1H, m) , 7.33～7.36(2H, m) , 9.28(1H, s)；ESI-MS m/z：292.1[M-H]-。

2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（1），如圖5所示。

圖5 2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（1）的表征

1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）（ppm）：3.18(3H, s), 3.97(3H, s), 4.26(2H, s), 6.99(2H, d), 7.15(1H, t), 7.35～7.42(4H, m), 8.36(3H, br), 9.97(1H, br)；ESI-MS m/z：351.0[M+H]+。

2.3 工藝優(yōu)化

甲酸銨還原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2），選擇對(duì)底物溶解性較好的乙醇作為溶劑，催化劑用量為底物重量的10%，反應(yīng)初始，先加入1.5 eq的甲酸銨，開始攪拌升溫，當(dāng)溫度達(dá)到70℃時(shí)，反應(yīng)體系會(huì)快速釋放氣體，此時(shí)需關(guān)閉攪拌，待反應(yīng)平穩(wěn)之后，再繼續(xù)攪拌并升溫至回流，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全之后，過(guò)濾回收催化劑，濾液濃縮至干即為化合物（3）。

本文對(duì)上述工藝進(jìn)行了系統(tǒng)性的優(yōu)化工作，研究了甲酸銨配比、催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間三個(gè)因素對(duì)收率的影響情況。首先，固定催化劑用量為底物重量的10%，反應(yīng)時(shí)間為4 h，考察不同3-硝基-4-苯氧基苯甲醚（2）與甲酸銨物質(zhì)的量比對(duì)收率的影響。結(jié)果如表1所示，從表1可知，當(dāng)（2）/（甲酸銨）＝1∶3時(shí)，收率最高，還原反應(yīng)完成最徹底。

表1 n（2）/n（甲酸銨）比對(duì)收率的影響

固定（2）/（甲酸銨）＝1∶3，反應(yīng)時(shí)間為4 h，考察不同催化劑的量對(duì)收率的影響。結(jié)果如表2所示，從表2可知，當(dāng)催化劑Pd(OH)2/C的重量比為10%時(shí)，反應(yīng)收率最高，最適合催化轉(zhuǎn)移氫化。

表2 不同催化劑的量對(duì)收率的影響

固定（2）/（甲酸銨）＝1∶3，催化劑用量為底物重量的10%，考察不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。結(jié)果如表3所示，從表3可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)收率在不斷增加；當(dāng)4 h時(shí)，收率出現(xiàn)拐點(diǎn)；隨后，隨著反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng)，收率開始呈下降趨勢(shì)，同時(shí)薄層層析法（TLC）監(jiān)測(cè)也發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物有增多的跡象。

表3 不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

優(yōu)化后的工藝制備出的產(chǎn)物純度高，不含無(wú)機(jī)鹽，而且沒有難處理的氧化鐵泥等副產(chǎn)物生成，減輕了環(huán)保壓力；另外也避開了氫化高壓設(shè)備，降低了工藝對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求；未使用基因毒性試劑水合肼，大大減少了肼及其衍生物等基因毒性雜質(zhì)的生成。優(yōu)化后，還原步驟反應(yīng)收率穩(wěn)定在95.6%左右，各步驟產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR和MS等確證，HPLC檢測(cè)純度均達(dá)到98%以上。

3 結(jié)論

艾拉莫德合成路線眾多，其中硝基還原步驟已公開報(bào)道的主要有鐵粉還原、氫化還原和水合肼還原共3種方法，本文對(duì)該步反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，用甲酸銨替代氫氣作為供氫體，在氫氧化鈀碳催化下，實(shí)現(xiàn)了化合物（2）的硝基還原。工藝綠色環(huán)保，且制備得到的API質(zhì)量高，符合藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的原則。該路線具有反應(yīng)進(jìn)程快，操作便捷，危險(xiǎn)性小等優(yōu)點(diǎn)，為艾拉莫德的商業(yè)化生產(chǎn)提供了新思路。

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Improvement of Synthesis Process for the Key Intermediate of Iguratimod

XU Lin-yu?, WANG Dong?*, JIANG Hai-ting,HU Gang, LUO Peng, HU Kai

（Jiangsu Runan Pharmaceutical Co. Ltd., Huai’an 223299, China）

To improve the synthetic process of hydrogenation reduction in the synthesis of key intermediate of iguratimod. It was used as starting materials that was 3-nitro-4-phenoxyanisole (2). And it was reduced to 3-amino-4-phenoxyanisole (3) with ammonium formate as hydrogen source and palladium hydroxide as catalyst. Then 3-methylsulfonylamino4-phenoxyanisole (4) was synthesized by methanesulfonylation. Finally, N-[4-(2-aminoacetyl)-5-methoxy-2-phenoxyphenyl]methanesulfonamide hydrochloride (1) was obtained by the Gattermann-Koch reaction. The structure of the products had been verified by1H-NMR and MS. The improved reduction reaction avoided the backward process of heavy pollution and high pressure. The yield of this step was as high as 95.6%. So the improved synthetic process has high commercial value.

iguratimod; ammonium formate; synthesis

1009-220X(2022)01-0051-06

10.16560/j.cnki.gzhx.20220105

2021-06-11

徐琳寓（1989～），男，遼寧丹東人，本科，助理工程師；研究方向?yàn)樯锕こ獭?/p>

?徐琳寓和王棟為共同第一作者

通訊作者：王棟（1986～），男，江蘇淮安人，碩士，高級(jí)工程師；主要從事藥物合成研究。520wangd@163.com

R914.5

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