對藥品生產(chǎn)過程偏差管理的探討

計林菁

摘要：藥品質(zhì)量關(guān)乎民生，對藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控十分必要。而偏差管理作為方便質(zhì)量回顧和趨勢分析的有效工具，切實(shí)符合以預(yù)防為主，持續(xù)改進(jìn)的質(zhì)量管理原則，為藥品生產(chǎn)質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)指明方向。故此文章以下就藥物生產(chǎn)偏差管理必要性為切入點(diǎn)，結(jié)合偏差范圍及分類，詳細(xì)闡述偏差管理措施，以期有效提升產(chǎn)品質(zhì)量，保障人民用藥安全。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn);偏差管理

質(zhì)量保障體系的核心為：質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的。故此對藥品生產(chǎn)過程的監(jiān)控十分必要。目前我國實(shí)施的GMP更多側(cè)重制藥企業(yè)的硬件設(shè)施，軟件要求對比其他發(fā)達(dá)國家起步較晚，這對于我國藥品出口進(jìn)入國際市場帶來較大影響。而在藥品生產(chǎn)過程中，均會出現(xiàn)一些偏差，如果對偏差要求較為松懈，便會使得實(shí)際生產(chǎn)過程越加偏離既定標(biāo)準(zhǔn)，甚至出現(xiàn)如齊二藥或刺五加藥品事件。而偏差管理作為質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié)，是制藥企業(yè)提升質(zhì)量管理水平的主要措施。故此在藥品生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格執(zhí)行偏差管理，可直接提升制藥企業(yè)總體質(zhì)量監(jiān)管情況，提升藥品安全性能。

一.藥物生產(chǎn)偏差管理重要性

早在2010年修訂版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中便已經(jīng)增加了“偏差處理”的相關(guān)內(nèi)容，并將既往的檢驗(yàn)質(zhì)量管理更改為全面質(zhì)量管理，該次的修訂優(yōu)化可視為醫(yī)藥行業(yè)的一大進(jìn)步[1]。偏差管理立足于質(zhì)量控制前提下，增加信息反饋制度，將過去對檢驗(yàn)結(jié)果的處理更新為對檢驗(yàn)結(jié)果趨勢的處理，深入貫徹預(yù)防機(jī)制，發(fā)現(xiàn)不良趨勢及時采用針對性策略予以糾正，而不是等到錯誤已經(jīng)發(fā)生時才能進(jìn)行補(bǔ)救措施，從根本上避免了一系列問題的發(fā)生。而偏差管理針對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理時，充分落實(shí)“防微杜漸、持續(xù)改進(jìn)”的質(zhì)量監(jiān)督方針[2]。另外任何藥品在生產(chǎn)過程中，設(shè)備的老化、產(chǎn)品原料的差異、操作不當(dāng)?shù)纫蛩赜绊懴拢鶗霈F(xiàn)各種偏差值。當(dāng)偏差出現(xiàn)后，如果能針對其進(jìn)行科學(xué)有效的調(diào)整，總結(jié)其中原因并進(jìn)行管理和控制，就可以保障產(chǎn)品生產(chǎn)過程始終處于標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)，顯著降低質(zhì)量問題發(fā)生率。

二.偏差產(chǎn)生范圍及分類

（一）偏差產(chǎn)生范圍

嚴(yán)格、明確、清晰的藥品生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、操作規(guī)范以及檢驗(yàn)方法等是發(fā)現(xiàn)偏差存在的基礎(chǔ)前提。另因藥品生產(chǎn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)較高，又是人力、機(jī)器、物料、工法等主要步驟集成的復(fù)雜過程，當(dāng)這些因素中某一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差，都會影響藥品最終質(zhì)量。以下就對生產(chǎn)過程中偏差出現(xiàn)的幾個方面進(jìn)行列舉：（1）藥品原料平衡超出收率既定的標(biāo)準(zhǔn)范圍;（2）生產(chǎn)時間控制超出工藝規(guī)定范圍;（3）生產(chǎn)工藝條件發(fā)生變化;（4）生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生改變，如壓差、溫度、濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)等;（5）生產(chǎn)設(shè)備作業(yè)異常，降低成產(chǎn)質(zhì)量;（6）產(chǎn)品含量過高或過低;（7）生產(chǎn)記錄填寫錯誤、修改錯誤或者記錄不完整等;（8）計算機(jī)系統(tǒng)故障等。

（二）偏差分類

按照產(chǎn)品質(zhì)量影響，可將偏差歸納為重要偏差、一般偏差和微小偏差，主要秉持的原則為偏差性質(zhì)、對質(zhì)量、安全性的潛在影響以及對注冊、客戶要求等的偏離情況進(jìn)行綜合分類[3]。重要偏差：偏差性質(zhì)，嚴(yán)重違反GMP要求;質(zhì)量影響，或?qū)?dǎo)致同批次產(chǎn)品不合格或多批次產(chǎn)品均不合格;安全性影響，對人體可造成較大傷害;偏離注冊范圍和客戶要求。一般偏差：偏差性質(zhì)，對GMP要求存在一定影響;質(zhì)量影響，可導(dǎo)致同一批次生產(chǎn)藥品存在部分不合格產(chǎn)品;安全性影響，對人體健康可能造成一定傷害;沒有偏離注冊要求和客戶要求。微小偏差：偏差性質(zhì)，幾乎不影響GMP要求;質(zhì)量影響，對產(chǎn)品質(zhì)量無明顯影響;安全性影響，不存在安全風(fēng)險;沒有偏離注冊要求和客戶要求。

三.強(qiáng)化偏差管理的措施

（一）偏差處理程序

（1）在日常生產(chǎn)中，工作人員當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何生產(chǎn)偏差時，無關(guān)大小，都應(yīng)立即向相關(guān)部門進(jìn)行報告，并在生成記錄中詳細(xì)記錄并簽名。根據(jù)偏差可產(chǎn)生的影響采取必要措施，防止偏差波及范圍持續(xù)擴(kuò)大，給更多藥品生產(chǎn)帶來影響，并立即發(fā)起偏差調(diào)查，查明其中原因。（2）相關(guān)部門的主管人員應(yīng)該在發(fā)生偏差情況的24h內(nèi)及時填寫偏差處理單，并遞交給質(zhì)量部門，質(zhì)量部門在接受單據(jù)后，確定偏差名稱，并進(jìn)行編號、等級以及分類[4]。（3）無論偏差等級大小，均應(yīng)該對其質(zhì)量影響進(jìn)行評估，根據(jù)上述分類內(nèi)容，進(jìn)入預(yù)防流程，經(jīng)批準(zhǔn)后，偏差主管跟蹤糾正偏差情況，并針對處理步驟和結(jié)果進(jìn)行上報。

（二）偏差調(diào)查和評估

質(zhì)量部門的偏差管理人員應(yīng)組織人員進(jìn)行偏差調(diào)查和評估，根據(jù)實(shí)際情況制聯(lián)系不同部門工作人員展開生產(chǎn)步驟上的詳細(xì)介入，必要時可以邀請注冊以及工程等專業(yè)人員加入其中。評估的主要內(nèi)容為出現(xiàn)偏差的根本原因、對藥品的質(zhì)量影響以及進(jìn)一步糾正整改和預(yù)防措施等。

（1）偏差的影響評估

①影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要評估對同批次藥品的影響以及其他售出產(chǎn)品的影響;

②影響質(zhì)量體系，至少包括驗(yàn)證狀態(tài)、注冊文件以及客戶需求。

（2）收集相關(guān)數(shù)據(jù)

①聯(lián)系提出偏差的工作人員，詳細(xì)了解偏差產(chǎn)生的主要過程及細(xì)節(jié)等，詳細(xì)記錄并留存交流記錄，管理人員簽字;②審閱相關(guān)批次生產(chǎn)記錄;③對比曾經(jīng)是否發(fā)生過類似偏差事件;④對可能受到影響的本次以及前、后批次產(chǎn)品進(jìn)行必要檢查;⑤進(jìn)行穩(wěn)定性能等必要試驗(yàn)。

（3）調(diào)查評估方法

評估方法有頭腦風(fēng)暴、魚刺圖（因果分析圖）以及5Why（5次為什么）等質(zhì)量管理工具，以及失敗模式、危害可操作性分析工具[5]。

（三）預(yù)防措施

（1）涉及產(chǎn)品處理：降級、返工、銷毀等;

（2）其他糾正措施：售賣藥品緊急召回，通知相關(guān)客戶等。

（四）偏差記錄歸檔

質(zhì)量管理部門根據(jù)偏差情況構(gòu)建偏差臺賬、管理檔案、處理單、評估報告、糾正表格等。并對涉及偏差的產(chǎn)品名錄進(jìn)行原版留檔和復(fù)制，保存時限應(yīng)遵循企業(yè)文件管理規(guī)定[6]。

四.結(jié)束語

在藥品生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)偏差在所難免，而通過管理和控制將偏差值控制在GMP要求之內(nèi)，便可保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量。但是這需要制藥企業(yè)高度重視偏差管理，在實(shí)際生產(chǎn)過程中認(rèn)真履行偏差管理制度，執(zhí)行偏差管理流程，才能不斷降低偏差發(fā)生率，減少藥品質(zhì)量問題。當(dāng)發(fā)生偏差時應(yīng)及時上報并啟動糾正預(yù)防程度，對可能影響到的藥品進(jìn)行深入調(diào)查，采取正確的解決辦法，實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量安全可控性。

參考文獻(xiàn)：

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