新型降血糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的不良反應(yīng)及其預(yù)防

楊燕 陳鳳玲

摘 要 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑是一類新型非胰島素依賴性降血糖藥物，其主要通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液排泄，從而產(chǎn)生降低患者血糖水平的作用。SGLT2抑制劑不僅能改善2型糖尿病患者的高血糖狀態(tài)，且還具有減輕體質(zhì)量，降低血壓，以及減少心血管事件發(fā)生和保護(hù)腎臟的效果。當(dāng)然，SGLT2抑制劑也存在一些不良反應(yīng)。本文就SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)及其預(yù)防作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 不良反應(yīng) 預(yù)防

中圖分類號：R977.15； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0021-04

Adverse reactions and prevention of a novel hypoglycemic drugs sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

YANG Yan， CHEN Fengling

（Division of Endocrinology and Metabolism， Shanghai Ninth People’s Hospital，

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors is a novel non-insulin-dependent hypoglycemic drugs that can reduce blood glucose in patients by inhibiting glucose reabsorption in proximal renal tubules and promoting glucose excretion from urine. SGLT2 inhibitors can not only improve the hyperglycemia state of patients with type 2 diabetes， but also have the effects of reducing body mass， lowering blood pressure， reducing cardiovascular events and protecting the kidneys. However， there are some adverse reactions in clinical application. This article summarizes the adverse reactions of SGLT2 inhibitors and their prevention.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； adverse reactions； prevention

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter， SGLT）2抑制劑是目前臨床應(yīng)用廣泛的一類新型口服降血糖藥物，其主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液排泄，從而產(chǎn)生降低患者血糖水平的作用[1]。除降血糖作用外，SGLT2抑制劑還具有適量降低血壓和減輕體質(zhì)量的效果[2-3]。近年來，SGLT2抑制劑在2型糖尿病治療中的地位不斷提高。美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會2018年發(fā)布的共識報告[4]中指出，對于存在冠心病、心力衰竭或慢性腎臟病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑是使用二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖水平患者的首選降血糖藥物，這類藥物可減少高危患者心血管事件的發(fā)生，并改善他們的腎臟結(jié)局，對心力衰竭患者也有益。本文就SGLT2抑制劑的作用機(jī)制、常見不良反應(yīng)及其預(yù)防作一概要介紹。

腎臟是機(jī)體維持葡萄糖代謝的重要臟器，經(jīng)腎臟濾過的葡萄糖幾乎都在腎小管被重吸收。當(dāng)血糖水平達(dá)到腎糖閾時，腎小管重吸收的葡萄糖量達(dá)到極限，機(jī)體開始出現(xiàn)尿糖現(xiàn)象。SGLT1和SGLT2在腎小管重吸收葡萄糖的過程中起著主要作用，其中SGLT2是具有高能量、低親和力的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，僅表達(dá)于腎臟，負(fù)責(zé)腎近端小管近端80% ～ 90%的葡萄糖重吸收；而SGLT1是具有低能量、高親和力的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要表達(dá)于腎臟和腸道，負(fù)責(zé)腎近端小管遠(yuǎn)端10% ～ 20%的葡萄糖重吸收和腸道中大部分葡萄糖、半乳糖的重吸收[5-7]。

由于SGLT1僅負(fù)責(zé)10% ～ 20%腎臟葡萄糖的重吸收，加之抑制SGLT1后可致個體因葡萄糖和半乳糖吸收不良而出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，故只有SGLT2抑制劑被開發(fā)用于2型糖尿病治療[8]?，F(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑主要有卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈等。

2.1 生殖器真菌感染

生殖器真菌感染是SGLT2抑制劑的最常見不良反應(yīng)，其系大量葡萄糖從尿液排泄，泌尿道和生殖道局部的葡萄糖水平升高，使微生物感染機(jī)會增高所致，以假絲酵母感染最為常見[9]。SGLT2抑制劑治療患者發(fā)生生殖器真菌感染的風(fēng)險是普通人群的3 ～ 5倍，多為輕至中度感染[10]。SGLT2抑制劑治療的生殖器真菌感染風(fēng)險較二肽基肽酶-4抑制劑高2 ～ 3倍，且不同品種SGLT2抑制劑治療的此感染風(fēng)險沒有顯著差異[11]。CANVAS研究[12]是一項卡格列凈的大型前瞻性臨床試驗(yàn)，其發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療相關(guān)的生殖器真菌感染多發(fā)生在治療開始后的前26周，52周后的感染率則與安慰劑治療患者相當(dāng)。SGLT2抑制劑導(dǎo)致的生殖器真菌感染常發(fā)生于治療開始后的3 ～ 6個月內(nèi)，多數(shù)患者口服或外用抗真菌藥物治療有效，僅少數(shù)患者因感染而中止了SGLT2抑制劑治療[9， 11]。女性患者、既往有生殖器真菌感染史或未接受過包皮環(huán)切的男性患者在使用SGLT2抑制劑治療時易發(fā)生真菌感染或復(fù)發(fā)，建議用藥期間對他們進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測，必要時予以藥物預(yù)防。

2.2 泌尿系統(tǒng)感染

關(guān)于SGLT2抑制劑治療是否會引起泌尿系統(tǒng)感染，目前尚存在爭議。有研究表明，SGLT2抑制劑治療的尿路感染風(fēng)險較安慰劑高，但與其他降血糖藥物相當(dāng)[13]。還有研究表明，與安慰劑或其他降血糖藥物相比，SGLT2抑制劑治療并不會提高患者的尿路感染風(fēng)險[14]。CANVAS研究[12]也顯示，卡格列凈治療患者的尿路感染發(fā)生率與安慰劑治療患者相當(dāng)（分別為40.0%和37.0%）。在對達(dá)格列凈和恩格列凈的臨床研究中亦有相似發(fā)現(xiàn)[15-16]。SGLT2抑制劑治療相關(guān)的尿路感染多為輕、中度，嚴(yán)重的腎盂腎炎和尿路膿毒癥很少見。

會陰部壞死性筋膜炎（Fournier壞疽）是一種罕見的可危及生命的泌尿系統(tǒng)急癥，表現(xiàn)為外生殖器、會陰和肛周區(qū)域的壞死性感染，高齡、肥胖、酗酒和糖尿病等是其發(fā)生的危險因素[17]。在對達(dá)格列凈、恩格列凈的臨床研究及其上市后監(jiān)測中均見有Fournier壞疽病例報告[18-19]。2018年美國FDA公布了12例SGLT2抑制劑治療相關(guān)的Fournier壞疽病例情況：感染發(fā)生于治療開始后的幾個月內(nèi)；所有病例均接受了手術(shù)治療，其中死亡1例[20]。因此，對于SGLT2抑制劑治療患者，如出現(xiàn)生殖器周圍皮下感染癥狀并伴有高熱，應(yīng)進(jìn)行壞死性筋膜炎評估；若疑為Fournier壞疽，須即停用SGLT2抑制劑，同時密切監(jiān)測其血糖水平，使用廣譜抗生素治療，必要時進(jìn)行手術(shù)治療。

2.3 糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis ， DKA）

SGLT2抑制劑治療會提高患者發(fā)生DKA的風(fēng)險，發(fā)生DKA的患者主要表現(xiàn)為血糖水平正常情況下的伴有血酮體或尿酮體水平升高的高陰離子間隙代謝性酸中毒，臨床上易被忽視[21]。血清胰高血糖素/胰島素比值升高、腎臟對酮體的清除減少和血容量降低是SGLT2抑制劑導(dǎo)致患者發(fā)生DKA的主要致病機(jī)制[21]。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑治療患者的DKA發(fā)生率顯著更高，且此情況在達(dá)格列凈治療患者中尤為明顯（發(fā)生率分別為0.1%和0.3%， P=0.02）[22]。另有研究顯示，新使用SGLT2抑制劑治療患者發(fā)生DKA的風(fēng)險是未使用SGLT2抑制劑治療患者的2倍（HR=1.91， 95% CI： 0.94 ～ 4.11； P=0.09），并高于使用其他新型降血糖藥物治療的患者（對使用二肽基肽酶-4抑制劑治療患者，HR=2.2， 95% CI： 1.4 ～ 3.6；對使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療患者，HR=2.14， 95% CI： 1.01 ～ 4.52）[22-23]。建議SGLT2抑制劑不用于禁食或極低碳水化合物飲食、體質(zhì)量下降過快和圍手術(shù)期的患者。至于已在使用SGLT2抑制劑治療的患者，則應(yīng)注意飲食合理，合用胰島素的胰島素減量不可太快。若見患者出現(xiàn)代謝性酸中毒癥狀，無論其血糖水平是否升高，均須立即監(jiān)測血酮體水平并進(jìn)行血?dú)夥治?，以評估是否發(fā)生了DKA。一旦明確診斷為DKA，應(yīng)立即停用SGLT2抑制劑并給予相應(yīng)的治療。

2.4 急性腎損傷

滲透性利尿作用導(dǎo)致的血容量降低可能是SGLT2抑制劑治療患者出現(xiàn)估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）急性可逆性下降的重要原因。Tang等[24]對58項隨機(jī)、對照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療與不良腎臟事件發(fā)生相關(guān)（OR=1.64， 95% CI： 1.26 ～ 2.13），而恩格列凈治療的腎臟安全性優(yōu)于卡格列凈和達(dá)格列凈。雖然SGLT2抑制劑治療會提高患者急性腎損傷的風(fēng)險，但其發(fā)生率低，僅為少數(shù)隨機(jī)、對照研究所報告。多項研究表明，SGLT2抑制劑治療并不會提高腎功能正?；蜉p度異常的2型糖尿病患者的腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率；而在高心血管風(fēng)險患者中，SGLT2抑制劑治療還能降低他們的心血管事件和腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率[12， 15-16， 22]。建議在給患者使用SGLT2抑制劑前先對其進(jìn)行腎功能評估：如eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），患者可以常規(guī)劑量用藥；如eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），患者需在用藥1 ～ 2個月后再次接受腎功能評估。此外，SGLT2抑制劑應(yīng)慎用于血容量降低或正在使用可影響腎臟血流動力學(xué)的藥物（如大劑量利尿劑、非甾體類抗炎藥物等）的患者。

2.5 低血糖癥

SGLT2抑制劑的降血糖機(jī)制不依賴于胰島素，其單藥治療一般不會導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖癥，但合用胰島素或促胰島素分泌劑時可發(fā)生低血糖事件。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療的低血糖癥風(fēng)險低于磺酰脲類藥物和胰島素，而與安慰劑或二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等相當(dāng)[10]。對于正在接受磺酰脲類藥物或胰島素治療的患者，若需合用SGLT2抑制劑，應(yīng)先評估他們的糖化血紅蛋白水平和低血糖癥風(fēng)險：對目前有低血糖事件、糖化血紅蛋白水平為7.0% ～ 8.0%、高齡或腎功能不全的患者，建議降低胰島素或促胰島素分泌劑的用藥劑量，以降低低血糖癥風(fēng)險[9]。

2.6 血容量降低

SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用可引起血容量降低相關(guān)不良反應(yīng)（如低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓等），但發(fā)生率較低，并可通過調(diào)整利尿劑和降壓藥物的用藥劑量來進(jìn)一步降低此不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險?？傮w而言，與其他降血糖藥物治療相比，SGLT2抑制劑治療的低血壓風(fēng)險更高（OR=2.68， 95% CI： 1.14 ～ 6.29）[10]。不過，也有研究顯示，與安慰劑治療相比，卡格列凈治療與血容量降低相關(guān)不良事件相關(guān)[分別為18.5和26.0次/（1 000人·年）， P=0.009]，而達(dá)格列凈和恩格列凈治療與血容量降低相關(guān)不良事件無明顯相關(guān)性[12， 15-16]。一項為期52周的Ⅲ期隨機(jī)、對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡格列凈治療所致血容量降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與其用藥劑量呈正相關(guān)性[25]。高齡、腎功能不全和使用利尿劑或部分降壓藥物均可提高SGLT2抑制劑治療相關(guān)的血容量降低的發(fā)生率。建議在患者開始使用SGLT2抑制劑治療前，先對其血容量狀況進(jìn)行評估，如患者血容量降低，應(yīng)先予以糾正。

2.7 骨折

SGLT2抑制劑可通過改變體內(nèi)鈣和磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)而影響患者的骨代謝和骨密度，進(jìn)而提高其骨折風(fēng)險[26-27]。Neal等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療患者相比，卡格列凈治療患者的骨折風(fēng)險顯著更高（HR=1.26， 95% CI： 1.04 ～ 1.52），且此風(fēng)險與卡格列凈的用藥劑量無關(guān)。Alba等[28]的研究也顯示，卡格列凈治療與患者較高的骨折發(fā)生率相關(guān)，骨折主要發(fā)生于四肢遠(yuǎn)端。但一項共納入7 020例2型糖尿病患者的隨機(jī)、對照試驗(yàn)顯示，平均隨訪3年，恩格列凈10和25 mg/d治療患者的骨折發(fā)生率與安慰劑治療患者相當(dāng)[15]。一項多中心隨機(jī)、對照試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，165例男性和絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者經(jīng)使用達(dá)格列凈治療50周后，他們的骨代謝指標(biāo)值和骨密度均未較基線發(fā)生顯著變化[29]。不過，Kohan等[30]的研究卻顯示，達(dá)格列凈治療會提高中度腎功能不全2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險。除基線腎小球?yàn)V過率低之外，肥胖、高齡、心血管疾病史等也均是SGLT2抑制劑治療所致骨折的危險因素[31]。

2.8 截肢

關(guān)于SGLT2抑制劑治療會否提高2型糖尿病患者的截肢風(fēng)險，目前還存在爭議。CANVAS研究[12]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比，卡格列凈治療的高心血管風(fēng)險2型糖尿病患者的截肢風(fēng)險提高了約1倍（HR=1.97， 95% CI： 1.41 ～ 2.75），約71%截肢患者的截肢部位為腳趾或跖骨。但在對恩格列凈、達(dá)格列凈治療的觀察性研究中卻未發(fā)現(xiàn)患者截肢風(fēng)險提高[15-16]。建議在患者開始使用SGLT2抑制劑治療前，先對其進(jìn)行相關(guān)評估，如患者有足部潰瘍或高截肢風(fēng)險，應(yīng)避免使用此類藥物，特別是卡格列凈。至于已在使用SGLT2抑制劑治療的患者，需預(yù)防跌倒，避免骨折。

SGLT2抑制劑是一類新型非胰島素依賴性口服降血糖藥物，其治療2型糖尿病患者雖具有改善高血糖狀態(tài)、減輕體質(zhì)量和降低血壓等作用，但也會引起一些不良反應(yīng)。泌尿和生殖系統(tǒng)感染是SGLT2抑制劑治療的最常見不良反應(yīng)，多為輕、中度感染，且口服或外用抗菌藥物治療有效。SGLT2抑制劑治療的酮癥酸中毒、急性腎損傷和血容量降低的發(fā)生率低，但若未及時處理，后果嚴(yán)重。SGLT2抑制劑治療與患者骨折、截肢事件的發(fā)生有無關(guān)聯(lián)尚存在爭議，建議對此類事件高風(fēng)險患者加強(qiáng)監(jiān)測，盡可能減少此類事件的發(fā)生。

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